Explorative Studie zur Melatonin-induzierten Schlafregulierung bei schwerer Hirnverletzung

Bei Patienten mit schweren Hirnverletzungen kommt es oft zu einer langsam zunehmenden Funktionserholung. Kürzlich veröffentlichte das National Institute for Disability and Rehabilitation Research (NIDRR) Daten zu den Langzeitergebnissen von über 9.000 Patienten, von denen 400 an Bewusstseinsstörungen litten (Nakase-Richardson et al. 2012). Die Patienten wurden über 1, 2 und 5 Jahre nachbeobachtet, und es wurden mehrere wichtige und unerwartete Ergebnisse erzielt: Eine große Mehrheit der Patienten, die sich anfänglich im minimal bewussten Zustand (MCS) befanden, verbesserte das Bewusstsein innerhalb eines Jahres weiter, und es wurde gezeigt, dass die Genesung anhielt 2- und 5-Jahres-Zeitpunkte für bis zu 20 % der Patienten. In diesen Fällen beinhalteten die Ergebnisse den beruflichen Wiedereinstieg. Andere Studien haben bestätigt, dass die MCS-Erholung über lange Zeiträume erfolgen kann und trotz anhaltender Genesung bei MCS zu guten Ergebnissen oder einer signifikanten Erholung sinnvoller kognitiver Funktionen führt (Luaute et al. 2010, Lammi et al. 2005).

In laufenden Studien haben wir entdeckt, dass Elemente der elektrischen Aktivität während des Schlafs mit dem Grad der Verhaltenserholung korrelieren können, die bei Patienten beobachtet wird (Forgacs et al. 2014, Thengone et al. 2012). Es ist jedoch nicht bekannt, ob solche Veränderungen ursächlich mit der Verhaltenswiederherstellung zusammenhängen. Forgacs et al. 2014 zeigte eine Querschnittsbeziehung zwischen der Beibehaltung von Schlüsselelementen der Schlaf-EEG-Architektur und dem Verhaltensniveau. Thengone et al. 2012 korrelierten Längsveränderungen in der Schlafarchitektur und quantitative Spektralmaße mit der Verhaltenserholung bei 4 Patienten mit schweren Hirnverletzungen. Keine Studie hat jedoch ein instrumentelles kausales Design verwendet, um zu untersuchen, ob eine Verbesserung der Schlafarchitektur bei Patienten mit schweren Hirnverletzungen gefördert werden kann und wenn ja, ob Änderungen im Wachverhalten kausal mit solchen instrumentell erzeugten Schlafänderungen verbunden sind oder nicht.

Schlafprozesse sind mit mehreren kritischen Prozessen verbunden, die die zelluläre Integrität von Neuronen und neuronalen Mechanismen unterstützen, die mit Lernen und synaptischen Modifikationen verbunden sind, was diesem Ansatz Gültigkeit verleiht. (Steriade, 1999; Tononi und Cirelli, 2012). Zum Beispiel haben Studien an gesunden Freiwilligen (Huber et al. 2004) Beweise dafür geliefert, dass lokale Spindeldichteänderungen mit dem Lernen spezifischer Informationen während der Schlafperioden verbunden sind und topographisch mit kortikalen Populationen zusammenhängen können, die am Lernprozess im Wachzustand beteiligt sind. Weitere Beweise deuten darauf hin, dass die Wiederherstellung der Spindeln innerhalb der elektrischen Architektur des Schlafs stärker mit der Wiederherstellung der motorischen Funktion bei einem Schlaganfall verbunden ist (Gottselig, 2002). Insgesamt gibt es, obwohl nur eine begrenzte Anzahl von Studien existiert, eine biologische Grundlage für die Verbesserung der Schlafarchitektur, um möglicherweise die Erholung und Reorganisation von Gehirnnetzwerken voranzutreiben, die das Wachverhalten organisieren.

Diese bekannten Assoziationen legen die Möglichkeit nahe, dass das Zielen auf die Normalisierung der elektrischen Aktivität des Gehirns während des Schlafs den Erholungsprozess unterstützen kann. Tatsächlich korrelierte bei einem hier in unserem Programm untersuchten Probanden die zentrale Thalamus-Tiefenhirnstimulation (CT-DBS), die ab 20 Jahren nach einer schweren traumatischen Hirnverletzung (TBI) angewendet wurde, mit einer Normalisierung der Schlafarchitektur, die zum Zeitpunkt nach der kontinuierlichen Exposition begann DBS. Diese Ergebnisse deuten stark auf einen Zusammenhang zwischen einer erhöhten Ansteuerung der synaptischen Aktivität während des Tages und der Veränderung von Schlafprozessen hin, da diese Person nur tagsüber CT-DBS ausgesetzt war (Adams et al. 2014). Diese Ergebnisse verbessern die Wahrscheinlichkeit, dass es eine bidirektionale kausale Beziehung zwischen Schlafdynamik und wacher Gehirndynamik gibt, die mit Verhaltensänderungen verbunden ist. Die Arbeitshypothese der vorliegenden Studie lautet daher, dass eine kausale Intervention zur Normalisierung von Schlafprozessen bei Patienten mit schweren Hirnverletzungen die Wiederherstellung der Verhaltensfunktion unterstützen kann.

Ein gut untersuchter Mechanismus, der die normalen Muster der elektrischen Aktivität organisiert, die den Schlaf charakterisieren, ist die Freisetzung der Substanz Melatonin durch den Körper. Melatonin wird im Gehirn produziert und zu einer bestimmten Tageszeit (normalerweise um 20-22 Uhr) freigesetzt, um dem Gehirn zu signalisieren, jeden Tag Aspekte des Schlafprozesses zu initiieren (Dijk, 1997). Es ist möglich, die Melatonin-Signalisierung von Schlafprozessen und die Einleitung des Schlafs durch orale Dosierung des Mittels exogen auszulösen und anzutreiben (Lewy et al. 1992). Die Einnahme von oralen Melatonin-Ergänzungsmitteln ist üblich zur Vorbehandlung von erwarteten Reiseverzögerungen, Schlafstörungen ("Jetlag") und wurde bei der Behandlung von Stimmungsstörungen untersucht (Lewy et al. 1996).

Daher schlagen wir vor, die Wirkungen der Melatonin-Verabreichung bei Patienten mit schweren strukturellen Hirnverletzungen und Bewusstseinsstörungen zu untersuchen. Eine vorhandene, wenn auch kleine Literatur unterstützt den wahrscheinlichen Erfolg dieser Studie; Bei neurodegenerativen Patienten hat die Supplementierung mit Melatonin einen bescheidenen Nutzen bei der Verbesserung einiger kognitiver und nichtkognitiver Symptome gezeigt (Riemersma-van der Lek et al. 2008). Pädiatrische Patienten mit traumatischen Hirnverletzungen wurden aufgrund ähnlicher Überlegungen für eine Behandlung mit Melatonin in Betracht gezogen (Keegan et al. 2013)

Was werden wir tun: Wir messen den eigenen Zeitpunkt der Melatoninfreisetzung des Patienten und verabreichen eine Melatonindosis zu einer Standardzeit in der Nacht (20:00 Uhr), um die Auswirkungen auf die elektrische Aktivität des Schlafs über einen Zeitraum von drei Monaten zu testen. Zusätzlich zur elektrischen Aktivität des Gehirns werden wir Schlafverhaltensdaten und körperliche Aktivität mit von den Patienten getragenen Aktivitätsmonitoren aufzeichnen. Patienten in dieser Studie werden während der drei Monate zweimal in dreitägigen stationären Besuchen untersucht, bei denen sie sich einer Videoüberwachung und Probenahme der elektrischen Aktivität des Gehirns mit aufgeklebten Elektroden ("EEG"), einer stündlichen Speichelprobenahme für einen Tag und der Teilnahme unterziehen Verhaltenstests.

Warum sind die Risiken verhältnismäßig? Melatonin ist sehr sicher und hat ein begrenztes und bekanntes Nebenwirkungsprofil (Buscemi at al. 2004). Melatonin sammelt sich nicht an und kann gestoppt werden. Wir werden die erste Dosis während eines stationären Aufenthaltes sorgfältig überwachen. Darüber hinaus gibt es in dieser Studie aus ethischer Sicht eine klare Behandlungsabsicht. Wenn unsere Hypothese unterstützt wird, werden sich die Patienten in ihrer Funktion signifikant verbessern.