Поисковое исследование регуляции сна, вызванной мелатонином, при тяжелой черепно-мозговой травме

Пациенты с тяжелыми травмами головного мозга часто имеют медленное восстановление функций. Недавно Национальный институт исследований в области инвалидности и реабилитации (NIDRR) опубликовал данные об отдаленных результатах более 9000 пациентов, 400 из которых страдали расстройствами сознания (Nakase-Richardson et al., 2012). Пациенты наблюдались в течение 1, 2 и 5 лет, и было получено несколько важных и неожиданных результатов: подавляющее большинство пациентов, первоначально находившихся в состоянии минимального сознания (MCS), продолжали улучшать восстановление сознания в течение года, и было продемонстрировано, что восстановление продолжается в течение года. Сроки 2 и 5 лет для целых 20% пациентов. В этих случаях результаты включали профессиональное возвращение. Другие исследования подтвердили, что восстановление MCS может происходить в течение длительного периода времени и приводить к хорошим результатам или значительному восстановлению значимой когнитивной функции, несмотря на длительное выздоровление при MCS (Luaute et al. 2010, Lammi et al. 2005).

В текущих исследованиях мы обнаружили, что элементы электрической активности во время сна могут коррелировать с уровнем восстановления поведения, наблюдаемым у пациентов (Forgacs et al., 2014, Thengone et al., 2012). Однако неизвестно, связаны ли такие изменения причинно-следственной связью с восстановлением поведения. Форгакс и др. 2014 показал перекрестную взаимосвязь между сохранением ключевых элементов архитектуры ЭЭГ сна и поведенческим уровнем. Тенгоне и др. 2012 сопоставили продольные изменения в архитектуре сна и количественных спектральных показателей с восстановлением поведения у 4 пациентов с тяжелыми черепно-мозговыми травмами. Однако ни в одном из исследований не использовался инструментально-каузальный дизайн для выяснения того, можно ли способствовать улучшению архитектуры сна у пациентов с тяжелыми черепно-мозговыми травмами, и если да, то связаны ли причинно-следственные связи изменений поведенческого уровня в состоянии бодрствования с такими инструментально генерируемыми изменениями сна.

Процессы сна связаны с несколькими критическими процессами, поддерживающими клеточную целостность нейронов, и нейронными механизмами, связанными с обучением и синаптическими модификациями, что придает этому подходу кажущуюся достоверность. (Стериаде, 1999; Тонони и Сирелли, 2012). Например, исследования на здоровых добровольцах (Huber et al. 2004) предоставили доказательства того, что локальные изменения плотности веретена связаны с изучением специфической информации в течение периодов сна и могут быть топографически связаны с популяциями коры, задействованными в процессе обучения в бодрствующем состоянии. Дополнительные данные указывают на то, что восстановление веретен в электрической архитектуре сна в большей степени связано с восстановлением моторной функции при инсульте (Gottselig, 2002). В совокупности, хотя существует лишь ограниченное количество исследований, существует биологическая основа для улучшения архитектуры сна, которая потенциально может способствовать восстановлению и реорганизации мозговых сетей, организующих бодрствование.

Эти известные ассоциации предполагают возможность того, что нормализация электрической активности мозга во время сна может способствовать процессу восстановления. Фактически, у одного человека, участвовавшего в нашей программе, центральная таламическая глубокая стимуляция мозга (CT-DBS), примененная через 20 лет после тяжелой черепно-мозговой травмы (ЧМТ), коррелировала с нормализацией архитектуры сна, начавшейся через время после воздействия непрерывного воздействия ДБС. Эти результаты убедительно свидетельствуют о связи между усилением синаптической активности в течение дня и модификацией процессов сна, поскольку этот субъект подвергался воздействию CT-DBS только в дневное время (Adams et al 2014). Эти результаты повышают вероятность того, что существует двунаправленная причинно-следственная связь динамики сна и бодрствования мозга, связанная с изменениями в поведении. Таким образом, рабочая гипотеза настоящего исследования состоит в том, что каузальное вмешательство для нормализации процессов сна у пациентов с тяжелыми черепно-мозговыми травмами может способствовать восстановлению поведенческих функций.

Хорошо изученным механизмом, организующим нормальные паттерны электрической активности, характеризующей сон, является высвобождение организмом вещества мелатонина. Мелатонин вырабатывается в головном мозге и высвобождается в определенное время в течение дня (обычно около 8-10 часов вечера), чтобы каждый день сигнализировать мозгу о необходимости инициировать аспекты процесса сна (Dijk, 1997). Можно экзогенно запускать мелатониновую сигнализацию процессов сна и инициировать сон при пероральном приеме препарата (Lewy et al., 1992). Использование пероральных добавок мелатонина обычно используется для предварительного лечения нарушений сна, связанных с ожидаемой задержкой в ​​пути («джетлаг»), и было исследовано при лечении расстройств настроения (Lewy et al., 1996).

Таким образом, мы предлагаем изучить эффекты введения мелатонина у больных с тяжелыми структурными повреждениями головного мозга и нарушениями сознания. Существующая, хотя и небольшая, литература подтверждает вероятный успех этого исследования; у пациентов с нейродегенеративными заболеваниями добавление мелатонина показало умеренную пользу в улучшении некоторых когнитивных и некогнитивных симптомов (Riemersma-van der Lek et al., 2008). Пациенты педиатрического возраста с черепно-мозговыми травмами рассматривались для лечения мелатонином на основании аналогичных соображений (Keegan et al., 2013).

Что мы будем делать: мы измерим собственное время высвобождения мелатонина у пациента и дадим дозу мелатонина в стандартное время ночи (8 вечера), чтобы проверить влияние сна на электрическую активность в течение трехмесячного периода. В дополнение к электрической активности мозга мы будем регистрировать данные о поведении во сне и физической активности, используя мониторы активности, которые носят пациенты. Субъекты-пациенты в этом исследовании будут обследованы дважды в течение трехмесячного периода во время трехдневных визитов в стационар, где они будут подвергаться видеомониторингу и отбору проб электрической активности мозга с использованием наклеенных электродов («ЭЭГ»), ежечасному забору слюны в течение одного дня и участию в исследовании. поведенческое тестирование.

Почему риски соразмерны? Мелатонин очень безопасен и имеет ограниченный и известный профиль побочных эффектов (Buscemi et al. 2004). Мелатонин не накапливается и может быть остановлен. Мы будем тщательно контролировать первую дозу во время пребывания в стационаре. Более того, с точки зрения этики в этом исследовании явно просматривается намерение лечить. Если наша гипотеза подтвердится, у пациентов значительно улучшится функция.