Studio esplorativo sulla regolarizzazione del sonno indotta da melatonina in gravi lesioni cerebrali

I pazienti con gravi lesioni cerebrali hanno spesso un lento recupero della funzione. Recentemente, il National Institute for Disability and Rehabilitation Research (NIDRR) ha pubblicato dati sui risultati a lungo termine di oltre 9.000 pazienti, 400 dei quali soffrivano di disturbi della coscienza (Nakase-Richardson et al. 2012). I pazienti sono stati seguiti per 1, 2 e 5 anni e sono stati ottenuti diversi risultati importanti e inaspettati: una grande maggioranza di pazienti inizialmente in stato di minima coscienza (MCS) ha continuato a migliorare recuperando coscienza entro un anno ed è stato dimostrato che il recupero continua al Timepoint a 2 e 5 anni per ben il 20% dei pazienti. In questi casi gli esiti includevano il rientro professionale. Altri studi hanno confermato che il recupero da MCS può avvenire per lunghi periodi e portare a buoni risultati o a un recupero significativo di una significativa funzione cognitiva nonostante la duratura convalescenza nella MCS (Luaute et al. 2010, Lammi et al. 2005).

Negli studi in corso abbiamo scoperto che elementi di attività elettrica durante il sonno possono essere correlati al livello di recupero comportamentale osservato nei pazienti (Forgacs et al. 2014, Thengone et al. 2012). Non è noto, tuttavia, se tali cambiamenti siano causalmente collegati al recupero comportamentale. Forgac et al. Il 2014 ha mostrato una relazione trasversale tra la ritenzione di elementi chiave dell'architettura EEG del sonno e il livello comportamentale. Thengone et al. 2012 ha correlato i cambiamenti longitudinali nell'architettura del sonno e le misure spettrali quantitative con il recupero comportamentale in 4 pazienti con gravi lesioni cerebrali. Nessuno studio, tuttavia, ha utilizzato un disegno causale strumentale per stabilire se il miglioramento dell'architettura del sonno possa essere promosso in pazienti con gravi lesioni cerebrali e, in tal caso, se i cambiamenti nel livello comportamentale di veglia siano causalmente collegati a tali cambiamenti generati strumentalmente nel sonno.

I processi del sonno sono associati a diversi processi critici che supportano l'integrità cellulare dei neuroni e i meccanismi neuronali associati all'apprendimento e alle modifiche sinaptiche che danno validità a questo approccio. (Steriade, 1999; Tononi e Cirelli, 2012). Ad esempio, studi su volontari sani (Huber et al. 2004) hanno fornito la prova che i cambiamenti di densità del fuso locale sono associati all'apprendimento di informazioni specifiche durante i periodi di sonno e possono essere topograficamente correlati alle popolazioni corticali impegnate dal processo di apprendimento vigile. Ulteriori prove indicano che il recupero dei fusi all'interno dell'architettura elettrica del sonno è maggiormente associato al recupero della funzione motoria nell'ictus (Gottselig, 2002). Collettivamente, sebbene esista solo un numero limitato di studi, esiste una base biologica per il miglioramento dell'architettura del sonno per guidare potenzialmente il recupero e la riorganizzazione delle reti cerebrali che organizzano il comportamento di veglia.

Queste associazioni note suggeriscono la possibilità che mirare alla normalizzazione dell'attività elettrica cerebrale durante il sonno possa aiutare il processo di recupero. Infatti, in un soggetto umano studiato qui nel nostro programma, la stimolazione cerebrale profonda talamica centrale (CT-DBS) applicata a partire da 20 anni dopo una grave lesione cerebrale traumatica (TBI) correlava con una normalizzazione dell'architettura del sonno a partire dal momento successivo all'esposizione a continua DBS. Questi risultati suggeriscono fortemente un legame tra l'aumento della guida dell'attività sinaptica durante il giorno e la modifica dei processi del sonno poiché questo soggetto è stato esposto a CT-DBS solo durante le ore diurne (Adams et al 2014). Questi risultati migliorano la probabilità che esista una relazione causale bidirezionale dinamica del sonno e dinamica del cervello vigile legata ai cambiamenti nel comportamento. Pertanto, l'ipotesi di lavoro del presente studio è che l'intervento causale per normalizzare i processi del sonno in pazienti con gravi lesioni cerebrali possa aiutare il recupero della funzione comportamentale.

Un meccanismo ben studiato che organizza i normali schemi di attività elettrica che caratterizza il sonno è il rilascio da parte dell'organismo della sostanza melatonina. La melatonina viene prodotta nel cervello e rilasciata in un momento preciso della giornata (normalmente intorno alle 20:00-22:00) per segnalare al cervello di avviare ogni giorno aspetti del processo del sonno (Dijk, 1997). È possibile innescare e guidare esogenamente la segnalazione della melatonina dei processi del sonno e l'inizio del sonno attraverso la somministrazione orale dell'agente (Lewy et al. 1992). L'uso di supplementi orali di melatonina è comune per il pre-trattamento dei disturbi del sonno previsti per il ritardo del viaggio ("jet lag") ed è stato studiato nel trattamento dei disturbi dell'umore (Lewy et al. 1996).

Pertanto, proponiamo di studiare gli effetti della somministrazione di melatonina in pazienti con gravi lesioni cerebrali strutturali e disturbi della coscienza. Una letteratura esistente, anche se piccola, supporta il probabile successo di questo studio; nei pazienti neurodegenerativi la supplementazione di melatonina ha mostrato un modesto beneficio nel migliorare alcuni sintomi cognitivi e non cognitivi (Riemersma-van der Lek et al. 2008). I pazienti pediatrici con lesioni cerebrali traumatiche sono stati presi in considerazione per il trattamento con melatonina sulla base di considerazioni simili (Keegan et al. 2013)

Cosa faremo: misureremo i tempi di rilascio di melatonina del paziente e forniremo una dose di melatonina a un'ora standard di notte (20:00) per testare gli effetti sull'attività elettrica del sonno per un periodo di tre mesi. Oltre all'attività elettrica cerebrale, registreremo i dati comportamentali del sonno e l'attività fisica utilizzando monitor di attività indossati dai pazienti. I soggetti pazienti in questo studio saranno studiati due volte durante il periodo di tre mesi in visite ospedaliere di tre giorni in cui saranno sottoposti a monitoraggio video e campionamento dell'attività elettrica cerebrale utilizzando elettrodi incollati ("EEG"), campionamento orario della saliva per un giorno e parteciperanno a test comportamentale.

Perché i rischi sono proporzionati? La melatonina è molto sicura e ha un profilo di effetti avversi limitato e noto (Buscemi et al. 2004) La melatonina non si accumula e può essere interrotta. Monitoreremo attentamente la prima dose durante una degenza ospedaliera. Inoltre, da un punto di vista etico c'è in questo studio una chiara intenzione di trattare. Se la nostra ipotesi è supportata, i pazienti miglioreranno significativamente nella funzione.