Eksplorativ undersøgelse af melatonin-induceret søvnregularisering ved svær hjerneskade

Patienter med alvorlige hjerneskader har ofte langsomt akkumulerende genopretning af funktion. For nylig offentliggjorde National Institute for Disability and Rehabilitation Research (NIDRR) data om deres langsigtede resultater for over 9.000 patienter, hvoraf 400 led af bevidsthedsforstyrrelser (Nakase-Richardson et al. 2012). Patienterne blev fulgt i 1, 2 og 5 års udfald, og der blev opnået adskillige vigtige og uventede resultater: et stort flertal af patienter, der oprindeligt var i minimalt bevidst tilstand (MCS) fortsatte med at forbedre restituerende bevidsthed inden for et år, og bedring blev vist at fortsætte ved 2 og 5 års tidpunkter for så mange som 20 % af patienterne. I disse tilfælde omfattede resultaterne genindtræden på erhvervsuddannelserne. Andre undersøgelser har bekræftet, at MCS-genopretning kan forekomme over lange perioder og føre til gode resultater eller signifikant genopretning af meningsfuld kognitiv funktion på trods af vedvarende rekonvalescer i MCS (Luaute et al. 2010, Lammi et al. 2005).

I igangværende undersøgelser har vi opdaget, at elementer af elektrisk aktivitet under søvn kan korrelere med niveauet af adfærdsmæssig restitution observeret hos patienter (Forgacs et al. 2014, Thengone et al. 2012). Det er dog uvist, om sådanne ændringer er kausalt forbundet med adfærdsmæssig genopretning. Forgacs et al. 2014 viste et tværsnitsforhold mellem fastholdelse af nøgleelementer i søvn EEG-arkitektur og adfærdsniveau. Thengone et al. 2012 korrelerede longitudinelle ændringer i søvnarkitektur og kvantitative spektrale mål med adfærdsmæssig genopretning hos 4 patienter med alvorlige hjerneskader. Ingen undersøgelser har dog brugt et instrumentelt kausalt design til at adressere, om forbedring af søvnarkitekturen kan fremmes hos patienter med alvorlige hjerneskader, og i så fald, hvorvidt ændringer i vågent adfærdsniveau er kausalt forbundet med sådanne instrumentelt genererede ændringer i søvn.

Søvnprocesser er forbundet med adskillige kritiske processer, der understøtter den cellulære integritet af neuroner og neuronale mekanismer forbundet med indlæring og synaptiske modifikationer, der giver denne tilgang ansigtsvaliditet. (Steriade, 1999; Tononi og Cirelli, 2012). For eksempel har undersøgelser af raske frivillige (Huber et al. 2004) givet bevis for, at lokale spindeldensitetsændringer er forbundet med indlæring af specifik information over søvnperioder og kan være topografisk relateret til kortikale populationer, der er involveret af den vågne læringsproces. Yderligere beviser indikerer, at genopretning af spindler inden for søvnens elektriske arkitektur er mere forbundet med genopretning af motorisk funktion ved slagtilfælde (Gottselig, 2002). Samlet set, selvom der kun eksisterer et begrænset antal undersøgelser, er der et biologisk grundlag for forbedring af søvnarkitekturen for potentielt at drive restitution og omorganisering af hjernenetværk, der organiserer vågen adfærd.

Disse kendte associationer antyder muligheden for, at målretning mod normalisering af hjernens elektriske aktivitet under søvn kan hjælpe restitutionsprocessen. Faktisk, i et menneskeligt emne, der er studeret her i vores program, blev central thalamisk dyb hjernestimulation (CT-DBS) anvendt begyndende 20 år efter alvorlig traumatisk hjerneskade (TBI) korreleret med en normalisering af søvnarkitekturen, der begynder på tidspunktet efter eksponering for kontinuerlig DBS. Disse resultater tyder stærkt på en sammenhæng mellem øget kørsel af synaptisk aktivitet i løbet af dagen og ændring af søvnprocesser, da dette individ kun blev udsat for CT-DBS i dagtimerne (Adams et al. 2014). Disse resultater forbedrer sandsynligheden for, at der er en tovejs årsagssammenhæng, søvndynamik og vågen hjernedynamik, som er forbundet med ændringer i adfærd. Arbejdshypotesen for nærværende undersøgelse er således, at kausal intervention for at normalisere søvnprocesser hos patienter med alvorlige hjerneskader kan hjælpe med at genoprette adfærdsfunktionen.

En velundersøgt mekanisme, der organiserer de normale mønstre for elektrisk aktivitet, der kendetegner søvn, er kroppens frigivelse af stoffet melatonin. Melatonin produceres i hjernen og frigives på et præcist tidspunkt i løbet af dagen (normalt omkring kl. 20-22) for at signalere hjernen om at igangsætte aspekter af søvnprocessen hver dag (Dijk, 1997). Det er muligt eksogent at udløse og drive melatoninsignalering af søvnprocesser og initiering af søvn via oral dosering af midlet (Lewy et al. 1992). Brug af orale melatonintilskud er almindelig til forbehandling af forventede søvnforstyrrelser med rejseforsinkelse ("jetlag") og er blevet undersøgt i behandling af humørsygdomme (Lewy et al. 1996).

Vi foreslår således at undersøge virkningerne af melatonin-administration hos patienter med alvorlige strukturelle hjerneskader og bevidsthedsforstyrrelser. En eksisterende, omend lille, litteratur understøtter denne undersøgelses sandsynlige succes; hos neurodegenerative patienter har melatonintilskud vist beskeden fordel ved at forbedre nogle kognitive og ikke-kognitive symptomer (Riemersma-van der Lek et al. 2008). Pædiatriske patienter med traumatiske hjerneskader er blevet overvejet til behandling med melatonin ud fra lignende overvejelser (Keegan et al. 2013)

Hvad vil vi gøre: Vi vil måle patientens egen timing for frigivelse af melatonin og give en dosis melatonin på et standardtidspunkt om natten (20:00) for at teste virkningerne på den elektriske aktivitet af søvn over en periode på tre måneder. Ud over hjernens elektriske aktivitet vil vi registrere søvnadfærdsdata og fysisk aktivitet ved hjælp af aktivitetsmonitorer, som patienterne bærer. Patienter i denne undersøgelse vil blive undersøgt to gange i løbet af tre måneders perioden i tre dages indlæggelsesbesøg, hvor de vil gennemgå videoovervågning og prøveudtagning af hjernens elektriske aktivitet ved hjælp af indsatte elektroder ("EEG"), spytprøver pr. time i en dag og deltage i adfærdstest.

Hvorfor er risiciene proportionale? Melatonin er meget sikkert og har en begrænset og kendt bivirkningsprofil (Buscemi et al. 2004) Melatonin akkumuleres ikke og kan stoppes. Vi vil omhyggeligt overvåge den første dosis under et indlæggelsesophold. Ud fra en etisk ramme er der desuden i denne undersøgelse en klar intention om at behandle. Hvis vores hypotese understøttes, vil patienterne forbedre deres funktion væsentligt.