Estudo Exploratório da Regularização do Sono Induzida pela Melatonina em Lesões Cerebrais Graves

Pacientes com lesões cerebrais graves geralmente têm recuperações de funções lentas e acumuladas. Recentemente, o National Institute for Disability and Rehabilitation Research (NIDRR) publicou dados sobre seus resultados de longo prazo de mais de 9.000 pacientes, 400 dos quais sofreram distúrbios de consciência (Nakase-Richardson et al. 2012). Os pacientes foram acompanhados por resultados de 1, 2 e 5 anos e vários resultados importantes e inesperados foram obtidos: uma grande maioria dos pacientes inicialmente em estado minimamente consciente (MCS) continuou a melhorar a recuperação da consciência dentro de um ano e a recuperação foi demonstrada para continuar no Pontos de tempo de 2 e 5 anos para até 20% dos pacientes. Nesses casos, os resultados incluíram a reinserção profissional. Outros estudos confirmaram que a recuperação da MCS pode ocorrer por longos períodos e levar a bons resultados ou recuperação significativa da função cognitiva significativa, apesar da convalescença duradoura na MCS (Luaute et al. 2010, Lammi et al. 2005).

Em estudos em andamento, descobrimos que elementos da atividade elétrica durante o sono podem se correlacionar com o nível de recuperação comportamental observado em pacientes (Forgacs et al. 2014, Thengone et al. 2012). Não se sabe, no entanto, se tais mudanças estão causalmente ligadas à recuperação comportamental. Forgacs et ai. 2014 mostrou uma relação transversal entre a retenção de elementos-chave da arquitetura do EEG do sono e o nível comportamental. Thengone et al. 2012 correlacionou mudanças longitudinais na arquitetura do sono e medidas espectrais quantitativas com recuperação comportamental em 4 pacientes com lesões cerebrais graves. Nenhum estudo, no entanto, usou um desenho causal instrumental para avaliar se a melhora na arquitetura do sono pode ser promovida em pacientes com lesões cerebrais graves e, em caso afirmativo, se as mudanças no nível comportamental de vigília estão ou não causalmente ligadas a tais mudanças geradas instrumentalmente no sono.

Os processos do sono estão associados a vários processos críticos que suportam a integridade celular dos neurônios e mecanismos neuronais associados ao aprendizado e modificações sinápticas, dando validade a essa abordagem. (Steriade, 1999; Tononi e Cirelli, 2012). Por exemplo, estudos em voluntários saudáveis ​​(Huber et al. 2004) forneceram evidências de que as mudanças locais na densidade do fuso estão associadas ao aprendizado de informações específicas durante os períodos de sono e podem ser topograficamente relacionadas a populações corticais engajadas no processo de aprendizado acordado. Evidências adicionais indicam que a recuperação dos fusos dentro da arquitetura elétrica do sono está mais associada à recuperação da função motora no AVC (Gottselig, 2002). Coletivamente, embora exista apenas um número limitado de estudos, há uma base biológica para a melhoria na arquitetura do sono para potencialmente conduzir a recuperação e reorganização das redes cerebrais que organizam o comportamento de vigília.

Essas associações conhecidas sugerem a possibilidade de que direcionar a normalização da atividade elétrica cerebral durante o sono pode ajudar no processo de recuperação. De fato, em um sujeito humano estudado aqui em nosso programa, a estimulação cerebral profunda do tálamo central (CT-DBS) aplicada a partir de 20 anos após lesão cerebral traumática (TCE) grave correlacionou-se com uma normalização da arquitetura do sono começando no momento após a exposição contínua a DBS. Essas descobertas sugerem fortemente uma ligação entre o aumento da condução da atividade sináptica durante o dia e a modificação dos processos de sono, já que esse sujeito foi exposto apenas ao CT-DBS durante o dia (Adams et al 2014). Essas descobertas aumentam a probabilidade de que haja uma relação causal bidirecional entre a dinâmica do sono e a dinâmica do cérebro em vigília ligada a mudanças no comportamento. Assim, a hipótese de trabalho do presente estudo é que a intervenção causal para normalizar os processos de sono em pacientes com lesões cerebrais graves pode ajudar na recuperação da função comportamental.

Um mecanismo bem estudado que organiza os padrões normais de atividade elétrica que caracteriza o sono é a liberação da substância melatonina pelo corpo. A melatonina é produzida no cérebro e liberada em um horário preciso durante o dia (normalmente por volta das 20h às 22h) para sinalizar ao cérebro para iniciar aspectos do processo de sono todos os dias (Dijk, 1997). É possível desencadear exogenamente e dirigir a sinalização de melatonina dos processos de sono e iniciação do sono através da dosagem oral do agente (Lewy et al. 1992). O uso de suplementos orais de melatonina é comum para o pré-tratamento de distúrbios esperados do sono por atraso em viagens ("jet lag") e tem sido investigado no tratamento de distúrbios de humor (Lewy et al. 1996).

Assim, propomos estudar os efeitos da administração de melatonina em pacientes com lesões cerebrais estruturais graves e distúrbios da consciência. Uma literatura existente, embora pequena, apóia o provável sucesso deste estudo; em pacientes neurodegenerativos, a suplementação de melatonina mostrou um benefício modesto na melhora de alguns sintomas cognitivos e não cognitivos (Riemersma-van der Lek et al. 2008). Pacientes pediátricos com lesões cerebrais traumáticas foram considerados para tratamento com melatonina com base em considerações semelhantes (Keegan et al. 2013)

O que faremos: Mediremos o tempo de liberação de melatonina do próprio paciente e forneceremos uma dose de melatonina em um horário padrão à noite (20h) para testar os efeitos na atividade elétrica do sono durante um período de três meses. Além da atividade elétrica cerebral, registraremos dados comportamentais do sono e atividade física usando monitores de atividade usados ​​pelos pacientes. Os pacientes deste estudo serão estudados duas vezes durante o período de três meses em visitas de internação de três dias, onde serão submetidos a monitoramento por vídeo e amostragem da atividade elétrica cerebral usando eletrodos colados ("EEG"), amostragem de saliva de hora em hora por um dia e participarão de testes comportamentais.

Por que os riscos são proporcionais? A melatonina é muito segura e tem um perfil de efeito adverso limitado e conhecido (Buscemi at al. 2004). A melatonina não se acumula e pode ser interrompida. Monitoraremos cuidadosamente a primeira dose durante a internação. Além disso, a partir de um quadro ético, há neste estudo uma clara intenção de tratar. Se nossa hipótese for confirmada, os pacientes melhorarão significativamente em sua função.