Eksploracyjne badanie regularyzacji snu indukowanej melatoniną w ciężkim uszkodzeniu mózgu

Pacjenci z ciężkimi urazami mózgu często mają powolny, kumulujący się powrót do funkcji. Niedawno National Institute for Disability and Rehabilitation Research (NIDRR) opublikował dane dotyczące długoterminowych wyników ponad 9 000 pacjentów, z których 400 cierpiało na zaburzenia świadomości (Nakase-Richardson i in. 2012). Pacjentów obserwowano przez 1, 2 i 5 lat i uzyskano kilka ważnych i nieoczekiwanych wyników: znaczna większość pacjentów początkowo w stanie minimalnej świadomości (MCS) nadal poprawiała się odzyskując świadomość w ciągu roku i wykazano, że powrót do zdrowia był kontynuowany w Punkty czasowe 2 i 5 lat u aż 20% pacjentów. W tych przypadkach wyniki obejmowały powrót do pracy zawodowej. Inne badania potwierdziły, że rekonwalescencja w MCS może trwać długo i prowadzić do dobrych wyników lub znacznego przywrócenia znaczących funkcji poznawczych pomimo trwałej rekonwalescencji w MCS (Luaute i wsp. 2010, Lammi i wsp. 2005).

W trwających badaniach odkryliśmy, że elementy aktywności elektrycznej podczas snu mogą korelować z poziomem poprawy zachowania obserwowanym u pacjentów (Forgacs i in. 2014, Thengone i in. 2012). Nie wiadomo jednak, czy takie zmiany są przyczynowo związane z powrotem do zdrowia. Forgacs i in. 2014 wykazało przekrojową zależność między zachowaniem kluczowych elementów architektury snu EEG a poziomem behawioralnym. Thengone i in. 2012 skorelował podłużne zmiany w architekturze snu i ilościowe pomiary spektralne z poprawą zachowania u 4 pacjentów z ciężkimi urazami mózgu. Jednak żadne badania nie wykorzystywały instrumentalnego projektu przyczynowego w celu ustalenia, czy poprawa architektury snu może być promowana u pacjentów z ciężkimi uszkodzeniami mózgu, a jeśli tak, to czy zmiany poziomu zachowania w stanie czuwania są przyczynowo związane z takimi instrumentalnie generowanymi zmianami snu.

Procesy snu są powiązane z kilkoma krytycznymi procesami wspierającymi integralność komórkową neuronów i mechanizmami neuronalnymi związanymi z uczeniem się i modyfikacjami synaptycznymi, co nadaje temu podejściu autentyczność. (Steriade, 1999; Tononi i Cirelli, 2012). Na przykład badania na zdrowych ochotnikach (Huber et al. 2004) dostarczyły dowodów na to, że lokalne zmiany gęstości wrzeciona są związane z uczeniem się określonych informacji w okresach snu i mogą być topograficznie powiązane z populacjami korowymi zaangażowanymi w proces uczenia się w stanie czuwania. Dodatkowe dowody wskazują, że regeneracja wrzecion w ramach elektrycznej architektury snu jest bardziej związana z regeneracją funkcji motorycznych w udarze (Gottselig, 2002). Łącznie, chociaż istnieje tylko ograniczona liczba badań, istnieją biologiczne podstawy do poprawy architektury snu, aby potencjalnie przyspieszyć powrót do zdrowia i reorganizację sieci mózgowych organizujących czuwanie.

Te znane powiązania sugerują możliwość, że ukierunkowanie na normalizację aktywności elektrycznej mózgu podczas snu może pomóc w procesie zdrowienia. W rzeczywistości, u jednego człowieka badanego tutaj w naszym programie, centralna wzgórzowa głęboka stymulacja mózgu (CT-DBS) zastosowana począwszy od 20 lat po ciężkim urazowym uszkodzeniu mózgu (TBI) korelowała z normalizacją architektury snu rozpoczynającą się w czasie po ekspozycji na ciągłe DBS. Odkrycia te silnie sugerują związek między zwiększonym pobudzaniem aktywności synaptycznej w ciągu dnia a modyfikacją procesów snu, ponieważ ten osobnik był narażony na CT-DBS tylko w ciągu dnia (Adams i in. 2014). Odkrycia te zwiększają prawdopodobieństwo, że istnieje dwukierunkowy związek przyczynowy między dynamiką snu a dynamiką mózgu w stanie czuwania w związku ze zmianami w zachowaniu. Tak więc hipoteza robocza niniejszego badania jest taka, że ​​przyczynowa interwencja w celu normalizacji procesów snu u pacjentów z ciężkimi uszkodzeniami mózgu może pomóc w przywróceniu funkcji behawioralnych.

Dobrze zbadanym mechanizmem organizującym normalne wzorce aktywności elektrycznej charakteryzującej sen jest uwalnianie substancji melatoniny przez organizm. Melatonina jest wytwarzana w mózgu i uwalniana w określonym czasie w ciągu dnia (zwykle około 20-22), aby zasygnalizować mózgowi, aby każdego dnia zainicjował pewne aspekty procesu snu (Dijk, 1997). Możliwe jest egzogenne wyzwalanie i kierowanie melatoninową sygnalizacją procesów snu i inicjacją snu poprzez doustne dawkowanie środka (Lewy i wsp. 1992). Stosowanie doustnych suplementów melatoniny jest powszechne w leczeniu wstępnym spodziewanych zaburzeń snu związanych z opóźnieniem podróży ("jet lag") i badano je w leczeniu zaburzeń nastroju (Lewy i wsp. 1996).

Dlatego proponujemy zbadanie skutków podawania melatoniny u pacjentów z ciężkimi strukturalnymi uszkodzeniami mózgu i zaburzeniami świadomości. Istniejąca, choć niewielka literatura potwierdza prawdopodobny sukces tego badania; u pacjentów z neurodegeneracją suplementacja melatoniną wykazała niewielkie korzyści w poprawie niektórych objawów poznawczych i pozapoznawczych (Riemersma-van der Lek i in. 2008). Pacjenci pediatryczni z urazowymi uszkodzeniami mózgu byli brani pod uwagę do leczenia melatoniną w oparciu o podobne względy (Keegan i in. 2013)

Co zrobimy: Zmierzymy czas uwalniania melatoniny u pacjenta i podamy dawkę melatoniny o standardowej porze w nocy (20:00), aby przetestować wpływ na aktywność elektryczną snu przez okres trzech miesięcy. Oprócz aktywności elektrycznej mózgu będziemy rejestrować dane dotyczące zachowania podczas snu i aktywności fizycznej za pomocą monitorów aktywności noszonych przez pacjentów. Pacjenci biorący udział w tym badaniu będą badani dwa razy w okresie trzech miesięcy podczas trzydniowych wizyt szpitalnych, podczas których będą poddawani monitoringowi wideo i pobieraniu próbek aktywności elektrycznej mózgu za pomocą wklejonych elektrod („EEG”), pobieraniu co godzinę próbek śliny przez jeden dzień i uczestnictwie w testy behawioralne.

Dlaczego ryzyko jest proporcjonalne? Melatonina jest bardzo bezpieczna i ma ograniczony i znany profil działań niepożądanych (Buscemi i wsp. 2004). Melatonina nie kumuluje się i można ją zatrzymać. Będziemy uważnie monitorować pierwszą dawkę podczas pobytu w szpitalu. Co więcej, z etycznego punktu widzenia w tym badaniu wyraźna jest intencja leczenia. Jeśli nasza hipoteza zostanie potwierdzona, pacjenci znacząco poprawią swoje funkcjonowanie.