Estudio exploratorio de la regularización del sueño inducida por melatonina en lesiones cerebrales graves

Los pacientes con lesiones cerebrales graves a menudo tienen recuperaciones de función que se acumulan lentamente. Recientemente, el Instituto Nacional para la Investigación de la Discapacidad y la Rehabilitación (NIDRR) publicó datos sobre los resultados a largo plazo de más de 9000 pacientes, 400 de los cuales padecían trastornos de la conciencia (Nakase-Richardson et al. 2012). Se hizo un seguimiento de los resultados de los pacientes a 1, 2 y 5 años y se obtuvieron varios resultados importantes e inesperados: una gran mayoría de los pacientes que inicialmente se encontraban en un estado de conciencia mínima (MCS, por sus siglas en inglés) continuaron mejorando recuperando la conciencia dentro de un año y se demostró que la recuperación continúa al mismo tiempo. Puntos de tiempo de 2 y 5 años para hasta el 20% de los pacientes. En estos casos, los resultados incluyeron el reingreso vocacional. Otros estudios han confirmado que la recuperación de MCS puede ocurrir durante períodos prolongados y conducir a buenos resultados o una recuperación significativa de la función cognitiva significativa a pesar de la convalecencia duradera en MCS (Luaute et al. 2010, Lammi et al. 2005).

En estudios en curso, hemos descubierto que los elementos de la actividad eléctrica durante el sueño pueden correlacionarse con el nivel de recuperación del comportamiento observado en los pacientes (Forgacs et al. 2014, Thengone et al. 2012). Sin embargo, se desconoce si tales cambios están causalmente relacionados con la recuperación del comportamiento. Forgacs et al. 2014 mostró una relación transversal entre la retención de elementos clave de la arquitectura EEG del sueño y el nivel de comportamiento. Thengone et al. 2012 correlacionó los cambios longitudinales en la arquitectura del sueño y las medidas espectrales cuantitativas con la recuperación del comportamiento en 4 pacientes con lesiones cerebrales graves. Sin embargo, ningún estudio ha utilizado un diseño causal instrumental para abordar si la mejora en la arquitectura del sueño puede promoverse en pacientes con lesiones cerebrales graves y, de ser así, si los cambios en el nivel de comportamiento de vigilia están relacionados causalmente con dichos cambios en el sueño generados instrumentalmente.

Los procesos del sueño están asociados con varios procesos críticos que respaldan la integridad celular de las neuronas y los mecanismos neuronales asociados con el aprendizaje y las modificaciones sinápticas que dan validez aparente a este enfoque. (Steriade, 1999; Tononi y Cirelli, 2012). Por ejemplo, los estudios en voluntarios sanos (Huber et al. 2004) han proporcionado evidencia de que los cambios en la densidad del huso local están asociados con el aprendizaje de información específica durante los períodos de sueño y pueden relacionarse topográficamente con las poblaciones corticales involucradas en el proceso de aprendizaje despierto. Evidencia adicional indica que la recuperación de los husos dentro de la arquitectura eléctrica del sueño está más asociada con la recuperación de la función motora en el accidente cerebrovascular (Gottselig, 2002). Colectivamente, aunque solo existe un número limitado de estudios, existe una base biológica para mejorar la arquitectura del sueño para impulsar potencialmente la recuperación y reorganización de las redes cerebrales que organizan el comportamiento despierto.

Estas asociaciones conocidas sugieren la posibilidad de que enfocarse en la normalización de la actividad eléctrica cerebral durante el sueño pueda ayudar al proceso de recuperación. De hecho, en un sujeto humano estudiado aquí en nuestro programa, la estimulación cerebral profunda talámica central (CT-DBS) aplicada a partir de 20 años después de una lesión cerebral traumática (TBI) grave se correlacionó con una normalización de la arquitectura del sueño que comenzó en el momento posterior a la exposición continua. DBS. Estos hallazgos sugieren fuertemente un vínculo entre el aumento de la conducción de la actividad sináptica durante el día y la modificación de los procesos del sueño, ya que este sujeto solo estuvo expuesto a CT-DBS durante el día (Adams et al 2014). Estos hallazgos mejoran la probabilidad de que exista una relación causal bidireccional entre la dinámica del sueño y la dinámica del cerebro despierto en relación con los cambios en el comportamiento. Por lo tanto, la hipótesis de trabajo del presente estudio es que la intervención causal para normalizar los procesos del sueño en pacientes con lesiones cerebrales graves puede ayudar a la recuperación de la función conductual.

Un mecanismo bien estudiado que organiza los patrones normales de actividad eléctrica que caracteriza el sueño es la liberación del cuerpo de la sustancia melatonina. La melatonina se produce en el cerebro y se libera en un momento preciso durante el día (normalmente alrededor de las 8:00 p. m. a las 10:00 p. m.) para indicarle al cerebro que inicie aspectos del proceso del sueño cada día (Dijk, 1997). Es posible desencadenar e impulsar exógenamente la señalización de la melatonina de los procesos del sueño y la iniciación del sueño a través de la dosificación oral del agente (Lewy et al. 1992). El uso de suplementos orales de melatonina es común para el pretratamiento de los trastornos del sueño esperados por el retraso del viaje ("jet lag") y se ha investigado en el tratamiento de los trastornos del estado de ánimo (Lewy et al. 1996).

Por lo tanto, nos proponemos estudiar los efectos de la administración de melatonina en pacientes con lesiones cerebrales estructurales graves y trastornos de la conciencia. Una literatura existente, aunque pequeña, apoya el probable éxito de este estudio; en pacientes neurodegenerativos, la suplementación con melatonina ha mostrado un beneficio modesto en la mejora de algunos síntomas cognitivos y no cognitivos (Riemersma-van der Lek et al. 2008). Los pacientes pediátricos con lesiones cerebrales traumáticas han sido considerados para el tratamiento con melatonina en base a consideraciones similares (Keegan et al. 2013)

Qué haremos: mediremos el tiempo de liberación de melatonina del propio paciente y proporcionaremos una dosis de melatonina a una hora estándar de la noche (8 p. m.) para probar los efectos sobre la actividad eléctrica del sueño durante un período de tres meses. Además de la actividad eléctrica del cerebro, registraremos los datos del comportamiento del sueño y la actividad física mediante monitores de actividad que llevan los pacientes. Los sujetos pacientes de este estudio serán estudiados dos veces durante el período de tres meses en visitas hospitalarias de tres días donde se someterán a monitoreo por video y muestreo de la actividad eléctrica cerebral usando electrodos pegados ("EEG"), muestreo de saliva por hora durante un día y participarán en pruebas de comportamiento

¿Por qué los riesgos son proporcionales? La melatonina es muy segura y tiene un perfil de efectos adversos limitado y conocido (Buscemi et al. 2004) La melatonina no se acumula y se puede detener. Supervisaremos cuidadosamente la primera dosis durante la hospitalización. Además, desde un marco ético existe en este estudio una clara intención de tratar. Si se respalda nuestra hipótesis, los pacientes mejorarán significativamente su función.