重度の喘息患者から得た気道上皮細胞に対する新薬の in vitro 評価
喘息は長期にわたる肺の病気です。 喘息患者では、アレルゲンや環境汚染物質などの気道を刺激する何かに反応して、敏感な気道チューブが狭くなります. 現在、喘息の治療法はなく、患者、特により重度の疾患の患者に役立つ新しい薬または薬の組み合わせが必要です。
肺細胞内の特定のシグナル分子の活性化は、喘息の発症およびアレルゲンへの反応に関与している可能性があります。 したがって、医薬品でこれらのシグナル分子を特異的に遮断することは、喘息の治療に有益である可能性があります。 この研究では、肺のアレルゲン反応に関連するシグナル分子のサブセットを特異的に標的とする新薬をテストしたいと考えています。 特に、喘息患者の肺から得た細胞でこの薬をテストしたいと考えています。 これらの喘息肺細胞に対するこの新薬の効果を理解することは、喘息患者でテストする前に、この新薬がどのように機能するかについて重要な情報を提供します.
調査の概要
詳細な説明
喘息と COPD は気道の慢性炎症性疾患ですが、関与する正確な細胞とメディエーターは異なります。 両方の疾患は、喘息や環境汚染物質のアレルゲンなどの外因性刺激に反応する気道過敏症 (AHR) を特徴としています。 現在、喘息の治療法はなく、患者、特により重篤な疾患の患者に有益な新しい薬または薬の組み合わせが必要です。
JAK/STAT 経路の活性化は、喘息の病因に関与している可能性があります。 STAT1 および STAT6 の発現は、喘息の動物モデル、および一部の患者の下気道で上昇していますが、すべての患者ではありません。 STAT6 は、初代ヒト気管支上皮細胞の IL-13 など、喘息に関与する重要なサイトカインによって活性化されます。 さらに、ベースラインのリン酸化 STAT1 およびリン酸化 STAT6 レベルは、ステロイド未使用の喘息患者の全身性 T 細胞で増加し、Th2 サイトカイン IL-4、IL-13、および TSLP は、多くの気道細胞で STAT1 および STAT6 を活性化します。 アレルゲン誘発性 AHR の動物モデルでは、CXCL9 および CXCL10 を含む気道炎症に STAT1 が関与しています。 さらに、STAT6 ノックアウト マウスは IL-4 に応答せず、IL-4 に応答して Th2 細胞を発達させず、アレルゲン感作後に IgE、気管支過敏性または BAL 好酸球増多を生じません。 これらのモデルでは、CCL11、CCL17、および CCL22 の発現にも STAT6 が関与しています。
重要なことに、STAT1 は、I 型 IFN (α/β)、IFN-γ の産生、およびウイルス性呼吸器感染症に対する耐性に関与する重要なシグナル伝達分子です。 JAK/STATs 阻害剤は、関節リウマチおよび炎症性腸疾患の臨床試験で有効であることが証明されています。
したがって、空気で成長した一次気道上皮細胞培養モデルを使用することを提案します: 液体界面 (ALI 培養) で、炎症抑制における CP-690550 およびプロピオン酸フルチカゾン (FP) に対する新規 JAK/STAT 阻害剤、VR588 の有効性を評価します。 IL-13 および TNF/IFN によって誘導される読み出し。
研究の種類
入学 (実際)
段階
- 初期フェーズ 1
連絡先と場所
研究場所
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London、イギリス、SW3 6NP
- Royal Brompton & Harefield NHS Foundation Trust
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
受講資格のある性別
説明
包含基準:
すべての患者は、インフォームド コンセントを与えることができなければなりません。
重度の喘息の定義は、以下に基づいています。
- 治療: 高用量の ICS ± OCS ≥ 1000mcg FP の毎日または同等の量と、他の 1 つの管理薬。
疾病管理：管理されていない（GINAガイドライン）、前の4週間のいずれかの週に次の3つ以上が存在する：
- 日中の症状が週に 2 回以上
- 活動の制限
- 週に1回以上の夜間症状
- 週2回以上の緩和治療が必要
- 気管支拡張薬前の FEV1 予測値が 80% 未満、または自己ベスト、および/または 頻繁な重度の増悪 (年に 2 回以上、高用量の OCS を必要とするか、少なくとも 3 日間維持用量を 2 倍にするか、入院を必要とする)。
- 喘息の診断:
サルブタモール 400mcg の吸入後に予測される FEV1 ≥ 12% または 200ml の改善 または次の薬の使用: ICS、OCS、LABA、SABA PLUS 自然発生または労作時に発生する喘鳴の病歴。
除外基準:
- FEV1 < 1Lの患者
- その他の活動性肺疾患
- 同意が得られない被験者
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：基礎科学
- 割り当て：なし
- 介入モデル：単一グループの割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：喘息患者
参加者は上皮細胞を分離するために気管支鏡検査を受けます
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喘息患者から単離された上皮細胞における新規 JAK/STAT 阻害剤、VR588 の有効性の評価
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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ALI培養上皮細胞における刺激(IFN/TNFまたはIL13)および処理(VR588、FPまたはCP)条件後の細胞上清中のCXCL8サイトカインの濃度(pg/ml)。
時間枠：21日
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単離された上皮細胞の刺激後の細胞上清中のサイトカインレベルの測定。
この研究では、重度の喘息患者 (n = 9) の上皮細胞を培養し、IFN/TNF または IL-13 で刺激して炎症を誘発しました。
次いで、細胞をＶＲ５８８（２濃度）またはプロピオン酸フルチカゾン（ＦＰ）またはＣＰ６９０５５３（ＣＰ；トファシチニブ）で処理する。
薬物の濃度はタイトルに記載されています (例:
10-9M)。
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21日
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ALI 培養上皮細胞における刺激 (IFN/TNF または IL13) および処理 (VR588、FP または CP) 条件後のベースラインと比較した生細胞の割合。
時間枠：21日
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単離された上皮細胞の刺激後の細胞生存率の測定。
この研究では、重度の喘息患者 (n = 9) の上皮細胞を培養し、IFN/TNF または IL-13 で刺激して炎症を誘発しました。
次いで、細胞をＶＲ５８８（２濃度）またはプロピオン酸フルチカゾン（ＦＰ）またはＣＰ６９０５５３（ＣＰ；トファシチニブ）で処理する。
薬物の濃度はタイトルに記載されています (例:
10-9M)。
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21日
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ALI培養上皮細胞における刺激（IFN / TNFまたはIL13）および処理（VR588、FPまたはCP）条件後のSTAT1タンパク質リン酸化の相対蛍光単位。
時間枠：21日
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細胞溶解物における JAK/STAT シグナル伝達経路のホスホ STAT1 メンバーの活性化の測定。
この研究では、重度の喘息患者 (n = 9) の上皮細胞を培養し、IFN/TNF または IL-13 で刺激して炎症を誘発しました。
次いで、細胞をＶＲ５８８（２濃度）またはプロピオン酸フルチカゾン（ＦＰ）またはＣＰ６９０５５３（ＣＰ；トファシチニブ）で処理する。
薬物の濃度はタイトルに記載されています (例:
10-9M)。
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21日
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協力者と研究者
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (実際)
研究の完了 (実際)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (見積もり)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
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