In vitro hodnocení nového léku na epiteliálních buňkách dýchacích cest získaných od účastníků s těžkým astmatem
Astma je dlouhodobé onemocnění plic. U pacientů s astmatem se citlivé dýchací cesty zužují v reakci na něco, co dráždí dýchací cesty, jako jsou alergeny nebo látky znečišťující životní prostředí. V současné době neexistuje žádný lék na astma a jsou zapotřebí nové léky nebo kombinace léků, které budou přínosem pro pacienty, zejména pro pacienty se závažnějším onemocněním.
Aktivace určitých signálních molekul uvnitř plicních buněk se může podílet na rozvoji astmatu a odpovědi na alergeny. Blokování těchto signálních molekul specificky pomocí léků by proto mohlo být prospěšné při léčbě astmatu. V této studii chceme otestovat nový lék, který se specificky zaměřuje na podskupinu signálních molekul, které jsou spojeny s alergenem v plicích. Konkrétně chceme tento lék testovat na buňkách získaných z plic pacientů s astmatem. Pochopení účinků tohoto nového léku na tyto astmatické plicní buňky poskytne zásadní informace o tom, jak tento nový lék funguje, než jej budeme moci testovat u pacientů s astmatem.
Přehled studie
Detailní popis
Astma a CHOPN jsou chronická zánětlivá onemocnění dýchacích cest, i když přesné buňky a mediátory, které se jich účastní, jsou odlišné. Obě onemocnění jsou charakterizována hyperreaktivitou dýchacích cest (AHR) v reakci na exogenní podněty, jako jsou alergeny při astmatu nebo látky znečišťující životní prostředí. V současné době neexistuje žádný lék na astma a jsou zapotřebí nové léky nebo kombinace léků, které budou přínosem pro pacienty, zejména pro ty s těžším onemocněním.
Na patogenezi astmatu se může podílet aktivace drah JAK/STAT. Exprese STAT1 a STAT6 je zvýšená na zvířecích modelech astmatu a v dolních dýchacích cestách některých, ale ne všech pacientů. STAT6 je aktivován klíčovými cytokiny zapojenými do astmatu, jako je IL-13 v primárních lidských bronchiálních epiteliálních buňkách. Kromě toho jsou základní hladiny fosfo-STAT1 a fosfo-STAT6 zvýšeny v systémových T buňkách od astmatiků dosud neléčených steroidy a Th2 cytokiny IL-4, IL-13 a TSLP aktivují STAT1 a STAT6 v řadě buněk dýchacích cest. Ve zvířecích modelech alergenem indukované AHR zahrnuje zánět dýchacích cest včetně CXCL9 a CXCL10 STAT1. Kromě toho STAT6 knockout myši nemají žádnou odezvu na IL-4, nevyvíjejí se u nich Th2 buňky v reakci na IL-4 a po senzibilizaci alergenem neprodukují IgE, bronchiální hyperreaktivitu nebo eozinofilii BAL. Exprese CCL11, CCL17 a CCL22 také zahrnuje STAT6 v těchto modelech.
Důležité je, že STAT1 je kritická signální molekula zapojená do produkce IFN typu I (α/β), IFN-γ a odolnosti vůči virovým respiračním infekcím. Inhibitory JAK/STATs se ukázaly jako účinné v klinických studiích u revmatoidní artritidy a zánětlivého onemocnění střev.
Proto navrhujeme použít model primární kultury epiteliálních buněk dýchacích cest pěstovaný na rozhraní vzduch:kapalina (kultura ALI) k vyhodnocení účinnosti nového inhibitoru JAK/STAT, VR588, proti CP-690550 a flutikason propionátu (FP) při potlačování zánětlivých procesů. odečty indukované IL-13 a TNF/IFN.
Typ studie
Zápis (Aktuální)
Fáze
- Raná fáze 1
Kontakty a umístění
Studijní místa
-
-
-
London, Spojené království, SW3 6NP
- Royal Brompton & Harefield NHS Foundation Trust
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
Přijímá zdravé dobrovolníky
Pohlaví způsobilá ke studiu
Popis
Kritéria pro zařazení:
Všichni pacienti musí být schopni dát informovaný souhlas.
Definice těžkého astmatu bude založena na:
- Léčba: Vysoká dávka IKS ± OCS ≥ 1000 mcg FP denně nebo ekvivalent plus jedna další kontrolní medikace.
Kontrola nemocí: Nekontrolovaná (pokyny GINA), tři nebo více z následujících přítomných v kterémkoli týdnu v předchozích 4 týdnech:
- Denní příznaky více než dvakrát týdně
- Jakékoli omezení aktivit
- Noční příznaky jednou nebo vícekrát týdně
- Potřeba úlevové léčby více než dvakrát týdně
- Prebronchodilatační FEV1 < 80 % předpokládané nebo osobní maximum A/NEBO Časté těžké exacerbace (≥ 2 ročně vyžadující vysokou dávku OCS nebo zdvojnásobení udržovací dávky po dobu alespoň tří dnů nebo vyžadující hospitalizaci).
- Diagnóza astmatu:
Zlepšení FEV1 ≥ 12 % nebo 200 ml předpokládané po inhalaci 400 mcg salbutamolu NEBO Diurnální variace PEF: amplituda % průměr dvakrát denně PEF > 8 % NEBO Snížení FEV1 ≥ 12 % a > 200 ml během jednoho nebo více týdnů po postupné léčbě z následujících léků: IKS, OCS, LABA, SABA PLUS Historie pískotů vyskytujících se spontánně nebo při námaze.
Kritéria vyloučení:
- Pacienti s FEV1 < 1 l
- Jakýkoli jiný aktivní stav plic
- Subjekty neschopné dát souhlas
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Základní věda
- Přidělení: N/A
- Intervenční model: Přiřazení jedné skupiny
- Maskování: Žádné (otevřený štítek)
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Experimentální: Pacienti s astmatem
Účastník podstoupí bronchoskopii k izolaci epiteliálních buněk
|
Hodnocení účinnosti nového inhibitoru JAK/STAT, VR588, v izolovaných epiteliálních buňkách od pacientů s astmatem
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Koncentrace (pg/ml) cytokinu CXCL8 v buněčném supernatantu po stimulaci (IFN/TNF nebo IL13) a podmínkách ošetření (VR588, FP nebo CP) v ALI kultivovaných epiteliálních buňkách.
Časové okno: 21 dní
|
Měření hladin cytokinů v buněčném supernatantu po stimulaci izolovaných epiteliálních buněk.
Pro tuto studii byly epiteliální buňky od pacientů s těžkým astmatem (n = 9) kultivovány a stimulovány buď IFN/TNF nebo IL-13 k vyvolání zánětu.
Na buňky se poté působí VR588 (2 koncentrace) nebo flutikason propionátem (FP) nebo CP690553 (CP; tofacitinib).
Koncentrace léčiv jsou uvedeny v názvu (např.
10-9M).
|
21 dní
|
|
Procento životaschopných buněk ve srovnání s výchozími stavy po stimulaci (IFN/TNF nebo IL13) a léčbě (VR588, FP nebo CP) v epiteliálních buňkách kultivovaných ALI.
Časové okno: 21 dní
|
Měření životaschopnosti buněk po stimulaci izolovaných epiteliálních buněk.
Pro tuto studii byly epiteliální buňky od pacientů s těžkým astmatem (n = 9) kultivovány a stimulovány buď IFN/TNF nebo IL-13 k vyvolání zánětu.
Na buňky se poté působí VR588 (2 koncentrace) nebo flutikason propionátem (FP) nebo CP690553 (CP; tofacitinib).
Koncentrace léčiv jsou uvedeny v názvu (např.
10-9M).
|
21 dní
|
|
Relativní jednotky fluorescence fosforylace proteinu STAT1 po stimulaci (IFN/TNF nebo IL13) a léčbě (VR588, FP nebo CP) podmínek v ALI kultivovaných epiteliálních buňkách.
Časové okno: 21 dní
|
Měření aktivace fosfo-STAT1 člena signální transdukční dráhy JAK/STAT v buněčných lyzátech.
Pro tuto studii byly epiteliální buňky od pacientů s těžkým astmatem (n = 9) kultivovány a stimulovány buď IFN/TNF nebo IL-13 k vyvolání zánětu.
Na buňky se poté působí VR588 (2 koncentrace) nebo flutikason propionátem (FP) nebo CP690553 (CP; tofacitinib).
Koncentrace léčiv jsou uvedeny v názvu (např.
10-9M).
|
21 dní
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Sponzor
Spolupracovníci
Vyšetřovatelé
- Vrchní vyšetřovatel: Fan Chung, MD, Imperial College London
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia (Aktuální)
Primární dokončení (Aktuální)
Dokončení studie (Aktuální)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Odhad)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Klíčová slova
Další relevantní podmínky MeSH
Další identifikační čísla studie
- 15IC2844
Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)
Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .