In vitro evaluering af et nyt lægemiddel på luftvejsepitelceller opnået fra deltagere med svær astma
Astma er en langvarig sygdom i lungerne. Hos astmapatienter indsnævrer de følsomme luftvejsrør som reaktion på noget, der irriterer luftvejene, såsom allergener eller miljøforurenende stoffer. Der er i øjeblikket ingen kur mod astma, og der er behov for ny medicin eller kombinationer af medicin, som vil være til gavn for patienter, især dem med en mere alvorlig sygdom.
Aktivering af visse signalmolekyler inde i lungecellerne kan deltage i udviklingen af astma og reaktionen på allergener. Blokering af disse signalmolekyler specifikt med medicin kan derfor være gavnligt i behandlingen af astma. I denne undersøgelse ønsker vi at teste en ny medicin, der specifikt retter sig mod en undergruppe af signalmolekyler, der er forbundet med allergenresponsen i lungen. Vi ønsker især at teste denne medicin på celler, der kommer fra lungerne hos astmapatienter. At forstå virkningerne af denne nye medicin på disse astmatiske lungeceller vil give vital information om, hvordan denne nye medicin virker, før vi kan teste den hos astmapatienter.
Studieoversigt
Detaljeret beskrivelse
Astma og KOL er kroniske inflammatoriske sygdomme i luftvejene, selvom de præcise involverede celler og mediatorer er forskellige. Begge sygdomme er karakteriseret ved luftvejshyperresponsivitet (AHR) som reaktion på eksogene stimuli såsom allergener i astma eller miljøforurenende stoffer. Der er i øjeblikket ingen kur mod astma, og der er behov for nye lægemidler eller kombinationer af lægemidler, som vil være til gavn for patienter, især dem med mere alvorlig sygdom.
Aktivering af JAK/STAT-veje kan deltage i patogenesen af astma. STAT1- og STAT6-ekspression er forhøjet i dyremodeller af astma og i de nedre luftveje hos nogle, men ikke alle patienter. STAT6 aktiveres af nøglecytokiner involveret i astma, såsom IL-13 i primære humane bronkiale epitelceller. Derudover øges baseline phospho-STAT1- og phospho-STAT6-niveauer i systemiske T-celler fra steroid-naive astmatikere, og Th2-cytokinerne IL-4, IL-13 og TSLP aktiverer STAT1 og STAT6 i en række luftvejsceller. I dyremodeller af allergen-induceret AHR involverer luftvejsinflammation inklusive CXCL9 og CXCL10 STAT1. Derudover har STAT6 knockout-mus ingen respons på IL-4, udvikler ikke Th2-celler som respons på IL-4 og formår ikke at producere IgE, bronkial hyperresponsivitet eller BAL-eosinofili efter allergensensibilisering. Ekspressionen af CCL11, CCL17 og CCL22 involverer også STAT6 i disse modeller.
Det er vigtigt, at STAT1 er et kritisk signalmolekyle involveret i produktionen af type I IFN'er (α/β), IFN-y og for resistens over for virale luftvejsinfektioner. JAK/STATs-hæmmere har vist sig effektive i kliniske forsøg for reumatoid arthritis og inflammatorisk tarmsygdom.
Derfor foreslår vi at bruge den primære luftvejsepitelcellekulturmodel dyrket ved luft:væske-grænseflade (ALI-kultur) til at evaluere effektiviteten af en ny JAK/STAT-hæmmer, VR588, mod CP-690550 og fluticasonproprionat (FP) til at undertrykke inflammatorisk udlæsninger induceret af IL-13 og af TNF/IFN.
Undersøgelsestype
Tilmelding (Faktiske)
Fase
- Tidlig fase 1
Kontakter og lokationer
Studiesteder
-
-
-
London, Det Forenede Kongerige, SW3 6NP
- Royal Brompton & Harefield NHS Foundation Trust
-
-
Deltagelseskriterier
Berettigelseskriterier
Aldre berettiget til at studere
Tager imod sunde frivillige
Køn, der er berettiget til at studere
Beskrivelse
Inklusionskriterier:
Alle patienter skal kunne give informeret samtykke.
Definitionen af svær astma vil være på grundlag af:
- Behandling: Høj dosis ICS ± OCS ≥ 1000mcg FP dagligt eller tilsvarende plus én anden kontrolmedicin.
Sygdomskontrol: Ukontrolleret (GINA-retningslinjer), tre eller flere af følgende forekommer i en uge i de foregående 4 uger:
- Dagssymptomer mere end to gange om ugen
- Enhver begrænsning af aktiviteter
- Natlige symptomer en eller flere gange om ugen
- Behov for aflastningsbehandling mere end to gange om ugen
- Præbronkodilatator FEV1 <80 % forudsagt eller personligt bedste OG/ELLER Hyppige alvorlige eksacerbationer (≥2 om året, der kræver høj dosis OCS eller fordobling af vedligeholdelsesdosis i mindst tre dage eller kræver hospitalsindlæggelse).
- Astma diagnose:
Forbedring i FEV1 ≥ 12 % eller 200 ml forudsagt efter inhalation af 400 mcg salbutamol ELLER Daglig variation i PEF: amplitude % gennemsnit af PEF to gange dagligt > 8 % ELLER Fald i FEV1 ≥ 12 % og >200 ml inden for 4 uger eller mere efter nedtrapning af følgende lægemidler: ICS, OCS, LABA, SABA PLUS En historie med hvæsen, der opstår spontant eller ved anstrengelse.
Ekskluderingskriterier:
- Patienter med en FEV1 < 1L
- Enhver anden aktiv lungetilstand
- Emner kan ikke give samtykke
Studieplan
Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?
Design detaljer
- Primært formål: Grundvidenskab
- Tildeling: N/A
- Interventionel model: Enkelt gruppeopgave
- Maskning: Ingen (Åben etiket)
Våben og indgreb
Deltagergruppe / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentel: Astma patienter
Deltageren gennemgår en bronkoskopi for at isolere epitelceller
|
Evaluering af effektiviteten af en ny JAK/STAT-hæmmer, VR588, i isolerede epitelceller fra astmapatienter
|
Hvad måler undersøgelsen?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Koncentration (pg/ml) af CXCL8-cytokin i cellesupernatant efter stimulering (IFN/TNF eller IL13) og behandlingsbetingelser (VR588, FP eller CP) i ALI-dyrkede epitelceller.
Tidsramme: 21 dage
|
Måling af cytokinniveauer i cellesupernatant efter stimulering af isolerede epitelceller.
Til denne undersøgelse blev epitelceller fra patienter med svær astma (n = 9) dyrket og stimuleret med enten IFN/TNF eller IL-13 for at inducere inflammation.
Celler behandles derefter med VR588 (2 koncentrationer) eller med Fluticasone Propionate (FP) eller med CP690553 (CP; Tofacitinib).
Koncentrationerne af lægemidler er angivet i titlen (f.eks.
10-9M).
|
21 dage
|
|
Procentdel af levedygtige celler sammenlignet med baseline efter stimulering (IFN/TNF eller IL13) og behandlingsbetingelser (VR588, FP eller CP) i ALI-dyrkede epitelceller.
Tidsramme: 21 dage
|
Måling af cellelevedygtighed efter stimulering af isolerede epitelceller.
Til denne undersøgelse blev epitelceller fra patienter med svær astma (n = 9) dyrket og stimuleret med enten IFN/TNF eller IL-13 for at inducere inflammation.
Celler behandles derefter med VR588 (2 koncentrationer) eller med Fluticasone Propionate (FP) eller med CP690553 (CP; Tofacitinib).
Koncentrationerne af lægemidler er angivet i titlen (f.eks.
10-9M).
|
21 dage
|
|
Relative fluorescensenheder af STAT1-proteinphosphorylering efter stimulering (IFN/TNF eller IL13) og behandlingsbetingelser (VR588, FP eller CP) i ALI-dyrkede epitelceller.
Tidsramme: 21 dage
|
Måling af aktivering af phospho-STAT1-medlem af JAK/STAT-signaltransduktionsvejen i cellelysater.
Til denne undersøgelse blev epitelceller fra patienter med svær astma (n = 9) dyrket og stimuleret med enten IFN/TNF eller IL-13 for at inducere inflammation.
Celler behandles derefter med VR588 (2 koncentrationer) eller med Fluticasone Propionate (FP) eller med CP690553 (CP; Tofacitinib).
Koncentrationerne af lægemidler er angivet i titlen (f.eks.
10-9M).
|
21 dage
|
Samarbejdspartnere og efterforskere
Sponsor
Samarbejdspartnere
Efterforskere
- Ledende efterforsker: Fan Chung, MD, Imperial College London
Datoer for undersøgelser
Studer store datoer
Studiestart (Faktiske)
Primær færdiggørelse (Faktiske)
Studieafslutning (Faktiske)
Datoer for studieregistrering
Først indsendt
Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier
Først opslået (Skøn)
Opdateringer af undersøgelsesjournaler
Sidste opdatering sendt (Faktiske)
Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier
Sidst verificeret
Mere information
Begreber relateret til denne undersøgelse
Nøgleord
Yderligere relevante MeSH-vilkår
Andre undersøgelses-id-numre
- 15IC2844
Plan for individuelle deltagerdata (IPD)
Planlægger du at dele individuelle deltagerdata (IPD)?
Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .