Evaluación in vitro de un nuevo fármaco en células epiteliales de las vías respiratorias obtenidas de participantes con asma grave
El asma es una enfermedad a largo plazo de los pulmones. En los pacientes con asma, los conductos de las vías respiratorias sensibles se estrechan como reacción a algo que irrita las vías respiratorias, como los alérgenos o los contaminantes ambientales. Actualmente no existe una cura para el asma y se necesitan nuevos medicamentos o combinaciones de medicamentos que beneficien a los pacientes, en particular a los que padecen una enfermedad más grave.
La activación de ciertas moléculas señalizadoras dentro de las células pulmonares puede participar en el desarrollo del asma y la respuesta a los alérgenos. Por lo tanto, el bloqueo de estas moléculas de señal específicamente con medicamentos podría ser beneficioso en el tratamiento del asma. En este estudio, queremos probar un nuevo medicamento que se dirija específicamente a un subconjunto de moléculas de señal que están asociadas con la respuesta al alérgeno en el pulmón. En particular, queremos probar este medicamento en células obtenidas de los pulmones de pacientes con asma. Comprender los efectos de este nuevo medicamento en estas células pulmonares asmáticas brindará información vital sobre cómo funciona este nuevo medicamento antes de que podamos probarlo en pacientes con asma.
Descripción general del estudio
Descripción detallada
El asma y la EPOC son enfermedades inflamatorias crónicas de las vías respiratorias, aunque las células y los mediadores implicados son distintos. Ambas enfermedades se caracterizan por hiperreactividad de las vías respiratorias (AHR) en respuesta a estímulos exógenos como alérgenos en el asma o contaminantes ambientales. Actualmente no existe una cura para el asma y se necesitan nuevos fármacos o combinaciones de fármacos que beneficien a los pacientes, en particular a los que padecen una enfermedad más grave.
La activación de las vías JAK/STAT puede participar en la patogenia del asma. La expresión de STAT1 y STAT6 está elevada en modelos animales de asma y en las vías respiratorias bajas de algunos pero no de todos los pacientes. STAT6 es activado por citoquinas clave involucradas en el asma como IL-13 en células epiteliales bronquiales humanas primarias. Además, los niveles basales de fosfo-STAT1 y fosfo-STAT6 aumentan en las células T sistémicas de asmáticos sin tratamiento previo con esteroides y las citoquinas Th2 IL-4, IL-13 y TSLP activan STAT1 y STAT6 en varias células de las vías respiratorias. En modelos animales de AHR inducida por alérgenos, la inflamación de las vías respiratorias, incluidos CXCL9 y CXCL10, involucra a STAT1. Además, los ratones knockout para STAT6 no responden a IL-4, no desarrollan células Th2 en respuesta a IL-4 y no producen IgE, hiperreactividad bronquial o eosinofilia en el LBA después de la sensibilización al alérgeno. La expresión de CCL11, CCL17 y CCL22 también implica STAT6 en estos modelos.
Es importante destacar que STAT1 es una molécula de señalización crítica involucrada en la producción de IFN tipo I (α/β), IFN-γ y en la resistencia a infecciones respiratorias virales. Los inhibidores de JAK/STAT han demostrado su eficacia en ensayos clínicos para la artritis reumatoide y la enfermedad inflamatoria intestinal.
Por lo tanto, proponemos utilizar el modelo de cultivo de células epiteliales de las vías respiratorias primarias cultivadas en la interfaz aire:líquido (cultivo ALI) para evaluar la eficacia de un nuevo inhibidor de JAK/STAT, VR588, contra CP-690550 y propionato de fluticasona (FP) en la supresión de procesos inflamatorios. lecturas inducidas por IL-13 y por TNF/IFN.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase temprana 1
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
-
-
-
London, Reino Unido, SW3 6NP
- Royal Brompton & Harefield NHS Foundation Trust
-
-
Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
Todos los pacientes deben poder dar su consentimiento informado.
La definición de asma grave se hará en base a:
- Tratamiento: Dosis alta de ICS ± OCS ≥ 1000 mcg FP diarios o equivalente más otro medicamento de control.
Control de la enfermedad: No controlado (directrices GINA), tres o más de los siguientes presentes en cualquier semana en las 4 semanas anteriores:
- Síntomas diurnos más de dos veces por semana
- Cualquier limitación de actividades.
- Síntomas nocturnos una o más veces por semana
- Necesidad de tratamiento de alivio más de dos veces por semana
- FEV1 prebroncodilatador <80 % del valor teórico o mejor valor personal Y/O Exacerbaciones graves frecuentes (≥2 por año que requieren dosis altas de OCS o duplicación de la dosis de mantenimiento durante al menos tres días o que requieren hospitalización).
- Diagnóstico de asma:
Mejora en FEV1 ≥ 12 % o 200 ml previstos después de la inhalación de 400 mcg de salbutamol O Variación diurna en PEF: amplitud % media de PEF dos veces al día > 8 % O Disminución en FEV1 ≥ 12 % y > 200 ml dentro de las 4 semanas posteriores al tratamiento de reducción con uno o más de los siguientes medicamentos: ICS, OCS, LABA, SABA PLUS Antecedentes de sibilancias espontáneas o por esfuerzo.
Criterio de exclusión:
- Pacientes con un FEV1 < 1L
- Cualquier otra afección pulmonar activa
- Sujetos incapaces de dar su consentimiento
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Ciencia básica
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
|---|---|
|
Experimental: Pacientes con asma
El participante se somete a una broncoscopia para aislar las células epiteliales
|
Evaluación de la eficacia de un nuevo inhibidor de JAK/STAT, VR588, en células epiteliales aisladas de pacientes con asma
|
¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
|
Concentración (pg/ml) de citocina CXCL8 en sobrenadante celular después de condiciones de estimulación (IFN/TNF o IL13) y tratamiento (VR588, FP o CP) en células epiteliales cultivadas ALI.
Periodo de tiempo: 21 días
|
Medición de los niveles de citoquinas en el sobrenadante celular después de la estimulación de células epiteliales aisladas.
Para este estudio, se cultivaron células epiteliales de pacientes con asma grave (n = 9) y se estimularon con IFN/TNF o IL-13 para inducir la inflamación.
A continuación, las células se tratan con VR588 (concentración 2) o con propionato de fluticasona (FP) o con CP690553 (CP; tofacitinib).
Las concentraciones de fármacos se enumeran en el título (p.
10-9M).
|
21 días
|
|
Porcentaje de células viables en comparación con el valor inicial después de las condiciones de estimulación (IFN/TNF o IL13) y tratamiento (VR588, FP o CP) en células epiteliales cultivadas ALI.
Periodo de tiempo: 21 días
|
Medida de la viabilidad celular tras la estimulación de células epiteliales aisladas.
Para este estudio, se cultivaron células epiteliales de pacientes con asma grave (n = 9) y se estimularon con IFN/TNF o IL-13 para inducir la inflamación.
A continuación, las células se tratan con VR588 (concentración 2) o con propionato de fluticasona (FP) o con CP690553 (CP; tofacitinib).
Las concentraciones de fármacos se enumeran en el título (p.
10-9M).
|
21 días
|
|
Unidades de fluorescencia relativas de la fosforilación de la proteína STAT1 después de condiciones de estimulación (IFN/TNF o IL13) y tratamiento (VR588, FP o CP) en células epiteliales cultivadas ALI.
Periodo de tiempo: 21 días
|
Medición de la activación del miembro fosfo-STAT1 de la vía de transducción de señales JAK/STAT en lisados celulares.
Para este estudio, se cultivaron células epiteliales de pacientes con asma grave (n = 9) y se estimularon con IFN/TNF o IL-13 para inducir la inflamación.
A continuación, las células se tratan con VR588 (concentración 2) o con propionato de fluticasona (FP) o con CP690553 (CP; tofacitinib).
Las concentraciones de fármacos se enumeran en el título (p.
10-9M).
|
21 días
|
Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Fan Chung, MD, Imperial College London
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Actual)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Estimar)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
Otros números de identificación del estudio
- 15IC2844
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .