중증 천식 환자로부터 얻은 기도 상피 세포에 대한 새로운 약물의 체외 평가
천식은 폐의 장기적인 질병입니다. 천식 환자의 경우 민감한 기도관이 알레르겐이나 환경 오염 물질과 같이 기도를 자극하는 것에 대한 반응으로 좁아집니다. 현재 천식에 대한 치료법은 없으며 환자, 특히 더 심각한 질병을 앓고 있는 환자에게 도움이 될 새로운 약물 또는 약물 조합이 필요합니다.
폐 세포 내부의 특정 신호 분자의 활성화는 천식 발병 및 알레르겐에 대한 반응에 참여할 수 있습니다. 따라서 약물로 이러한 신호 분자를 특별히 차단하면 천식 치료에 도움이 될 수 있습니다. 이 연구에서 우리는 특히 폐의 알레르겐 반응과 관련된 신호 분자의 하위 집합을 표적으로 하는 새로운 약물을 테스트하고자 합니다. 특히, 천식 환자의 폐에서 채취한 세포에서 이 약을 시험하고자 합니다. 천식 폐 세포에 대한 이 신약의 효과를 이해하면 천식 환자에게 테스트하기 전에 이 신약이 어떻게 작용하는지에 대한 중요한 정보를 얻을 수 있습니다.
연구 개요
상세 설명
천식과 COPD는 관련된 정확한 세포와 매개체가 다르지만 기도의 만성 염증성 질환입니다. 두 질환 모두 천식의 알레르겐 또는 환경 오염 물질과 같은 외인성 자극에 반응하는 기도 과민성(AHR)을 특징으로 합니다. 현재 천식에 대한 치료법은 없으며 환자, 특히 중증 질환 환자에게 도움이 될 새로운 약물 또는 약물 조합이 필요합니다.
JAK/STAT 경로의 활성화는 천식의 발병에 관여할 수 있습니다. STAT1 및 STAT6 발현은 천식의 동물 모델과 모든 환자가 아닌 일부 환자의 하기도에서 증가합니다. STAT6는 일차 인간 기관지 상피 세포에서 IL-13과 같은 천식과 관련된 주요 사이토카인에 의해 활성화됩니다. 또한, 베이스라인 인산-STAT1 및 인산-STAT6 수준은 스테로이드 순진한 천식 환자의 전신 T 세포에서 증가하고 Th2 사이토카인 IL-4, IL-13 및 TSLP는 여러 기도 세포에서 STAT1 및 STAT6을 활성화합니다. 알레르겐 유발 AHR의 동물 모델에서 CXCL9 및 CXCL10을 포함한 기도 염증은 STAT1을 포함합니다. 또한, STAT6 녹아웃 마우스는 IL-4에 대한 반응이 없고, IL-4에 대한 반응으로 Th2 세포를 발달시키지 않으며, 알레르겐 감작 후에 IgE, 기관지 과민성 또는 BAL 호산구증가증을 생성하지 못합니다. CCL11, CCL17 및 CCL22의 표현에는 이러한 모델의 STAT6도 포함됩니다.
중요하게도, STAT1은 I형 IFN(α/β), IFN-γ의 생산과 바이러스성 호흡기 감염에 대한 저항성에 관여하는 중요한 신호 분자입니다. JAK/STATs 억제제는 류마티스 관절염 및 염증성 장 질환에 대한 임상 시험에서 효과적인 것으로 입증되었습니다.
따라서 우리는 CP-690550 및 플루티카손 프로피오네이트(FP)에 대한 새로운 JAK/STAT 억제제 VR588의 염증 억제 효능을 평가하기 위해 공기:액체 계면(ALI 배양)에서 성장한 1차 기도 상피 세포 배양 모델을 사용할 것을 제안합니다. IL-13 및 TNF/IFN에 의해 유도된 판독.
연구 유형
등록 (실제)
단계
- 초기 1단계
연락처 및 위치
연구 장소
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London, 영국, SW3 6NP
- Royal Brompton & Harefield NHS Foundation Trust
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
연구 대상 성별
설명
포함 기준:
모든 환자는 정보에 입각한 동의를 할 수 있어야 합니다.
중증 천식의 정의는 다음을 기준으로 합니다.
- 치료: 고용량의 ICS ± OCS ≥ 1000mcg FP 매일 또는 이에 상응하는 것과 하나의 다른 조절 약물.
질병 통제: 통제되지 않음(GINA 지침), 이전 4주 동안 임의의 주에 다음 중 3개 이상이 나타남:
- 일주일에 두 번 이상 주간 증상
- 활동 제한
- 일주일에 한 번 이상 야간 증상
- 주 2회 이상 완화제 치료 필요
- 기관지확장제 전 FEV1 <80% 예상 또는 개인 최고 및/또는 빈번한 중증 악화(고용량 OCS가 필요한 연간 2회 이상 또는 최소 3일 동안 유지 용량의 두 배 증가 또는 입원 필요).
- 천식 진단:
400mcg 살부타몰 흡입 후 FEV1 ≥ 12% 또는 200ml 개선 예측 또는 PEF의 주간 변화: 일일 2회 PEF의 진폭 % 평균 > 8% 또는 하나 이상의 테이퍼링 치료 후 4주 이내에 FEV1 ≥ 12% 및 >200ml 감소 다음 약물 중 하나: ICS, OCS, LABA, SABA PLUS 자연적으로 또는 활동 시 발생하는 천명 병력.
제외 기준:
- FEV1 < 1L인 환자
- 기타 활성 폐 상태
- 동의할 수 없는 피험자
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 기초 과학
- 할당: 해당 없음
- 중재 모델: 단일 그룹 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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실험적: 천식 환자
참가자는 상피 세포를 분리하기 위해 기관지경 검사를 받습니다.
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천식 환자의 분리된 상피세포에서 새로운 JAK/STAT 억제제인 VR588의 효능 평가
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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ALI 배양 상피 세포에서 자극(IFN/TNF 또는 IL13) 및 처리(VR588, FP 또는 CP) 조건 후 세포 상청액 내 CXCL8 사이토카인의 농도(pg/ml).
기간: 21일
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분리된 상피 세포의 자극 후 세포 상청액에서 사이토카인 수준 측정.
이 연구를 위해 중증 천식 환자(n = 9)의 상피 세포를 배양하고 IFN/TNF 또는 IL-13으로 자극하여 염증을 유도했습니다.
이어서 세포를 VR588(2 농도) 또는 플루티카손 프로피오네이트(FP) 또는 CP690553(CP; 토파시티닙)으로 처리한다.
약물의 농도는 제목에 나열되어 있습니다(예:
10-9M).
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21일
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ALI 배양 상피 세포에서 자극(IFN/TNF 또는 IL13) 및 치료(VR588, FP 또는 CP) 조건 후 기준선과 비교한 생존 세포의 백분율.
기간: 21일
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분리된 상피 세포의 자극 후 세포 생존력 측정.
이 연구를 위해 중증 천식 환자(n = 9)의 상피 세포를 배양하고 IFN/TNF 또는 IL-13으로 자극하여 염증을 유도했습니다.
이어서 세포를 VR588(2 농도) 또는 플루티카손 프로피오네이트(FP) 또는 CP690553(CP; 토파시티닙)으로 처리한다.
약물의 농도는 제목에 나열되어 있습니다(예:
10-9M).
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21일
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ALI 배양 상피 세포에서 자극(IFN/TNF 또는 IL13) 및 처리(VR588, FP 또는 CP) 조건 후 STAT1 단백질 인산화의 상대적 형광 단위.
기간: 21일
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세포 용해물에서 JAK/STAT 신호 전달 경로의 phospho-STAT1 구성원의 활성화 측정.
이 연구를 위해 중증 천식 환자(n = 9)의 상피 세포를 배양하고 IFN/TNF 또는 IL-13으로 자극하여 염증을 유도했습니다.
이어서 세포를 VR588(2 농도) 또는 플루티카손 프로피오네이트(FP) 또는 CP690553(CP; 토파시티닙)으로 처리한다.
약물의 농도는 제목에 나열되어 있습니다(예:
10-9M).
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21일
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공동 작업자 및 조사자
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
연구 시작 (실제)
기본 완료 (실제)
연구 완료 (실제)
연구 등록 날짜
최초 제출
QC 기준을 충족하는 최초 제출
처음 게시됨 (추정)
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (실제)
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
마지막으로 확인됨
추가 정보
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