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In-vitro-Bewertung eines neuartigen Medikaments an Epithelzellen der Atemwege, die von Teilnehmern mit schwerem Asthma erhalten wurden

14. Oktober 2019 aktualisiert von: Imperial College London

Asthma ist eine Langzeiterkrankung der Lunge. Bei Asthmapatienten verengen sich die empfindlichen Atemwege als Reaktion auf etwas, das die Atemwege reizt, wie Allergene oder Umweltschadstoffe. Gegenwärtig gibt es keine Heilung für Asthma, und es werden neue Medikamente oder Kombinationen von Medikamenten benötigt, die Patienten zugute kommen, insbesondere solchen mit einer schwereren Erkrankung.

Die Aktivierung bestimmter Signalmoleküle innerhalb der Lungenzellen kann an der Entstehung von Asthma und der Reaktion auf Allergene beteiligt sein. Die gezielte Blockierung dieser Signalmoleküle mit Medikamenten könnte daher bei der Behandlung von Asthma von Vorteil sein. In dieser Studie wollen wir ein neues Medikament testen, das gezielt auf eine Untergruppe von Signalmolekülen abzielt, die mit der Allergenantwort in der Lunge assoziiert sind. Insbesondere wollen wir dieses Medikament an Zellen testen, die aus der Lunge von Asthmapatienten gewonnen wurden. Das Verständnis der Wirkungen dieses neuen Medikaments auf diese asthmatischen Lungenzellen wird wichtige Informationen darüber liefern, wie dieses neue Medikament wirkt, bevor wir es an Asthmapatienten testen können.

Studienübersicht

Status

Abgeschlossen

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Asthma und COPD sind chronisch entzündliche Erkrankungen der Atemwege, obwohl die beteiligten genauen Zellen und Mediatoren unterschiedlich sind. Beide Erkrankungen sind durch eine Überempfindlichkeit der Atemwege (AHR) als Reaktion auf exogene Reize wie Allergene bei Asthma oder Umweltschadstoffe gekennzeichnet. Derzeit gibt es keine Heilung für Asthma, und es werden neue Medikamente oder Kombinationen von Medikamenten benötigt, die Patienten, insbesondere solchen mit schwereren Erkrankungen, zugute kommen.

Die Aktivierung von JAK/STAT-Wegen kann an der Pathogenese von Asthma beteiligt sein. Die STAT1- und STAT6-Expression ist in Asthma-Tiermodellen und in den unteren Atemwegen einiger, aber nicht aller Patienten erhöht. STAT6 wird durch Schlüsselzytokine, die an Asthma beteiligt sind, wie IL-13, in primären menschlichen Bronchialepithelzellen aktiviert. Darüber hinaus sind die Ausgangswerte von Phospho-STAT1 und Phospho-STAT6 in systemischen T-Zellen von Steroid-naiven Asthmatikern erhöht, und die Th2-Zytokine IL-4, IL-13 und TSLP aktivieren STAT1 und STAT6 in einer Reihe von Atemwegszellen. In Tiermodellen von Allergen-induzierter AHR ist Atemwegsentzündung, einschließlich CXCL9 und CXCL10, mit STAT1 verbunden. Darüber hinaus reagieren STAT6-Knockout-Mäuse nicht auf IL-4, entwickeln keine Th2-Zellen als Reaktion auf IL-4 und produzieren kein IgE, bronchiale Hyperreaktivität oder BAL-Eosinophilie nach Allergen-Sensibilisierung. Die Expression von CCL11, CCL17 und CCL22 beinhaltet in diesen Modellen auch STAT6.

Wichtig ist, dass STAT1 ein entscheidendes Signalmolekül ist, das an der Produktion von Typ-I-IFNs (α/β), IFN-γ und der Resistenz gegen virale Atemwegsinfektionen beteiligt ist. JAK/STATs-Hemmer haben sich in klinischen Studien bei rheumatoider Arthritis und entzündlichen Darmerkrankungen als wirksam erwiesen.

Daher schlagen wir vor, das an der Luft-Flüssigkeits-Grenzfläche (ALI-Kultur) gezüchtete primäre Epithelzellkulturmodell der Atemwege zu verwenden, um die Wirksamkeit eines neuartigen JAK/STAT-Inhibitors, VR588, gegen CP-690550 und Fluticasonpropionat (FP) bei der Unterdrückung von Entzündungen zu bewerten durch IL-13 und durch TNF/IFN induzierte Ablesungen.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

9

Phase

  • Frühphase 1

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

18 Jahre bis 79 Jahre (Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

Einschlusskriterien:

Alle Patienten müssen in der Lage sein, eine informierte Einwilligung zu geben.

Die Definition von schwerem Asthma basiert auf:

  1. Behandlung: Hohe Dosis von ICS ± OCS ≥ 1000 mcg FP täglich oder Äquivalent plus ein weiteres Kontrollmedikament.

  2. Seuchenkontrolle: Unkontrolliert (GINA-Richtlinien), drei oder mehr der folgenden Symptome in einer beliebigen Woche in den vorangegangenen 4 Wochen:

    1. Tagessymptome mehr als zweimal pro Woche
    2. Jegliche Einschränkung der Aktivitäten
    3. Nächtliche Symptome ein- oder mehrmals pro Woche
    4. Notwendigkeit einer Bedarfsbehandlung mehr als zweimal pro Woche
    5. Präbronchodilatator FEV1 < 80 % des Sollwerts oder persönlicher Bestwert UND/ODER Häufige schwere Exazerbationen (≥ 2 pro Jahr, die hoch dosiertes OCS oder eine Verdoppelung der Erhaltungsdosis für mindestens drei Tage oder einen Krankenhausaufenthalt erfordern).
  3. Asthma-Diagnose:

Verbesserung des FEV1 ≥ 12 % oder 200 ml, vorhergesagt nach Inhalation von 400 µg Salbutamol ODER PEF-Tagesschwankung: Amplitude % Mittelwert des zweimal täglichen PEF > 8 % ODER Abnahme des FEV1 ≥ 12 % und > 200 ml innerhalb von 4 Wochen nach Ausschleichen der Behandlung mit einem oder mehreren der folgenden Medikamente: ICS, OCS, LABA, SABA PLUS Spontan oder bei Anstrengung auftretendes Keuchen in der Anamnese.

Ausschlusskriterien:

  1. Patienten mit einem FEV1 < 1 l
  2. Jede andere aktive Lungenerkrankung
  3. Subjekte können keine Zustimmung geben

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Grundlegende Wissenschaft
  • Zuteilung: N / A
  • Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: Astma-Patienten
Der Teilnehmer wird einer Bronchoskopie unterzogen, um Epithelzellen zu isolieren
Arzneimittel: VR588
Bewertung der Wirksamkeit eines neuartigen JAK/STAT-Inhibitors, VR588, in isolierten Epithelzellen von Asthmapatienten

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Konzentration (pg/ml) von CXCL8-Zytokin im Zellüberstand nach Stimulations- (IFN/TNF oder IL13) und Behandlungsbedingungen (VR588, FP oder CP) in ALI-kultivierten Epithelzellen.
Zeitfenster: 21 Tage
Messung des Zytokinspiegels im Zellüberstand nach Stimulation isolierter Epithelzellen. Für diese Studie wurden Epithelzellen von Patienten mit schwerem Asthma (n = 9) kultiviert und entweder mit IFN/TNF oder IL-13 stimuliert, um eine Entzündung zu induzieren. Die Zellen werden dann mit VR588 (Konzentration 2) oder mit Fluticasonpropionat (FP) oder mit CP690553 (CP; Tofacitinib) behandelt. Die Konzentrationen von Drogen sind im Titel aufgeführt (z. 10-9M).
21 Tage
Prozentsatz lebensfähiger Zellen im Vergleich zum Ausgangswert nach Stimulation (IFN/TNF oder IL13) und Behandlungsbedingungen (VR588, FP oder CP) in ALI-kultivierten Epithelzellen.
Zeitfenster: 21 Tage
Messung der Zellviabilität nach Stimulation isolierter Epithelzellen. Für diese Studie wurden Epithelzellen von Patienten mit schwerem Asthma (n = 9) kultiviert und entweder mit IFN/TNF oder IL-13 stimuliert, um eine Entzündung zu induzieren. Die Zellen werden dann mit VR588 (Konzentration 2) oder mit Fluticasonpropionat (FP) oder mit CP690553 (CP; Tofacitinib) behandelt. Die Konzentrationen von Drogen sind im Titel aufgeführt (z. 10-9M).
21 Tage
Relative Fluoreszenzeinheiten der STAT1-Proteinphosphorylierung nach Stimulations- (IFN/TNF oder IL13) und Behandlungsbedingungen (VR588, FP oder CP) in ALI-kultivierten Epithelzellen.
Zeitfenster: 21 Tage
Messung der Aktivierung des Phospho-STAT1-Mitglieds des JAK/STAT-Signaltransduktionswegs in Zelllysaten. Für diese Studie wurden Epithelzellen von Patienten mit schwerem Asthma (n = 9) kultiviert und entweder mit IFN/TNF oder IL-13 stimuliert, um eine Entzündung zu induzieren. Die Zellen werden dann mit VR588 (Konzentration 2) oder mit Fluticasonpropionat (FP) oder mit CP690553 (CP; Tofacitinib) behandelt. Die Konzentrationen von Drogen sind im Titel aufgeführt (z. 10-9M).
21 Tage

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Imperial College London

Mitarbeiter

Vectura Limited

Ermittler

  • Hauptermittler: Fan Chung, MD, Imperial College London

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Tatsächlich)

27. Januar 2016

Primärer Abschluss (Tatsächlich)

19. Oktober 2016

Studienabschluss (Tatsächlich)

19. Oktober 2016

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

12. April 2016

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

12. April 2016

Zuerst gepostet (Schätzen)

15. April 2016

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

28. Oktober 2019

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

14. Oktober 2019

Zuletzt verifiziert

1. Oktober 2019

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • 15IC2844

Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)

Planen Sie, individuelle Teilnehmerdaten (IPD) zu teilen?

Nein

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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