Valutazione in vitro di un nuovo farmaco sulle cellule epiteliali delle vie aeree ottenute da partecipanti con asma grave
L'asma è una malattia a lungo termine dei polmoni. Nei pazienti asmatici i tubi delle vie aeree sensibili si restringono in reazione a qualcosa che irrita le vie aeree come allergeni o inquinanti ambientali. Attualmente non esiste una cura per l'asma e sono necessari nuovi farmaci o combinazioni di farmaci che possano essere di beneficio per i pazienti, in particolare quelli con una malattia più grave.
L'attivazione di alcune molecole segnale all'interno delle cellule polmonari può partecipare allo sviluppo dell'asma e alla risposta agli allergeni. Il blocco di queste molecole segnale specificamente con i farmaci potrebbe quindi essere utile nel trattamento dell'asma. In questo studio vogliamo testare un nuovo farmaco che mira specificamente a un sottoinsieme di molecole segnale associate alla risposta allergenica nel polmone. In particolare, vogliamo testare questo medicinale su cellule ottenute dai polmoni di pazienti asmatici. Comprendere gli effetti di questo nuovo medicinale su queste cellule polmonari asmatiche fornirà informazioni vitali su come funziona questo nuovo medicinale prima di poterlo testare nei pazienti asmatici.
Panoramica dello studio
Descrizione dettagliata
L'asma e la BPCO sono malattie infiammatorie croniche delle vie aeree, sebbene le precise cellule ei mediatori coinvolti siano distinti. Entrambe le malattie sono caratterizzate da iperreattività delle vie aeree (AHR) in risposta a stimoli esogeni come allergeni nell'asma o inquinanti ambientali. Attualmente non esiste una cura per l'asma e sono necessari nuovi farmaci o combinazioni di farmaci che saranno di beneficio per i pazienti, in particolare quelli con malattie più gravi.
L'attivazione delle vie JAK/STAT può partecipare alla patogenesi dell'asma. L'espressione di STAT1 e STAT6 è elevata nei modelli animali di asma e nelle vie aeree inferiori di alcuni ma non di tutti i pazienti. STAT6 è attivato da citochine chiave coinvolte nell'asma come IL-13 nelle cellule epiteliali bronchiali umane primarie. Inoltre, i livelli basali di fosfo-STAT1 e fosfo-STAT6 sono aumentati nelle cellule T sistemiche da asmatici naïve agli steroidi e le citochine Th2 IL-4, IL-13 e TSLP attivano STAT1 e STAT6 in un certo numero di cellule delle vie aeree. Nei modelli animali di AHR indotto da allergeni, l'infiammazione delle vie aeree, inclusi CXCL9 e CXCL10, coinvolge STAT1. Inoltre, i topi knockout STAT6 non rispondono a IL-4, non sviluppano cellule Th2 in risposta a IL-4 e non producono IgE, iperreattività bronchiale o eosinofilia BAL dopo la sensibilizzazione all'allergene. L'espressione di CCL11, CCL17 e CCL22 coinvolge anche STAT6 in questi modelli.
È importante sottolineare che STAT1 è una molecola di segnalazione critica coinvolta nella produzione di IFN di tipo I (α/β), IFN-γ e per la resistenza alle infezioni respiratorie virali. Gli inibitori JAK/STAT si sono dimostrati efficaci negli studi clinici per l'artrite reumatoide e la malattia infiammatoria intestinale.
Pertanto, proponiamo di utilizzare il modello di coltura di cellule epiteliali delle vie aeree primarie coltivate all'interfaccia aria:liquido (coltura ALI) per valutare l'efficacia di un nuovo inibitore JAK/STAT, VR588, contro CP-690550 e fluticasone proprionato (FP) nella soppressione dell'infiammazione letture indotte da IL-13 e da TNF/IFN.
Tipo di studio
Iscrizione (Effettivo)
Fase
- Prima fase 1
Contatti e Sedi
Luoghi di studio
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London, Regno Unito, SW3 6NP
- Royal Brompton & Harefield NHS Foundation Trust
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Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Sessi ammissibili allo studio
Descrizione
Criterio di inclusione:
Tutti i pazienti devono essere in grado di dare il consenso informato.
La definizione di asma grave si baserà su:
- Trattamento: dose elevata di ICS ± OCS ≥ 1000 mcg FP al giorno o equivalente più un altro farmaco di controllo.
Controllo delle malattie: non controllato (linee guida GINA), tre o più dei seguenti presenti in qualsiasi settimana nelle 4 settimane precedenti:
- Sintomi diurni più di due volte a settimana
- Qualsiasi limitazione di attività
- Sintomi notturni una o più volte alla settimana
- Necessità di un trattamento al bisogno più di due volte a settimana
- FEV1 prebroncodilatatore <80% del predetto o del record personale E/O Frequenti riacutizzazioni gravi (≥2 all'anno che richiedono OCS ad alte dosi o il raddoppio della dose di mantenimento per almeno tre giorni o che richiedono il ricovero in ospedale).
- Diagnosi di asma:
Miglioramento del FEV1 ≥ 12% o 200 ml previsto dopo l'inalazione di 400 mcg di salbutamolo OPPURE Variazione diurna del PEF: ampiezza % media del PEF due volte al giorno > 8% OPPURE Diminuzione del FEV1 ≥ 12% e > 200 ml entro 4 settimane dopo la riduzione graduale del trattamento con uno o più dei seguenti farmaci: ICS, OCS, LABA, SABA PLUS Una storia di respiro sibilante spontaneo o sotto sforzo.
Criteri di esclusione:
- Pazienti con un FEV1 < 1L
- Qualsiasi altra condizione polmonare attiva
- Soggetti impossibilitati a prestare il consenso
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Scienza basilare
- Assegnazione: N / A
- Modello interventistico: Assegnazione di gruppo singolo
- Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
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Sperimentale: Pazienti asmatici
Il partecipante viene sottoposto a una broncoscopia per isolare le cellule epiteliali
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Valutazione dell'efficacia di un nuovo inibitore JAK/STAT, VR588, in cellule epiteliali isolate da pazienti asmatici
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Concentrazione (pg/ml) della citochina CXCL8 nel supernatante cellulare dopo stimolazione (IFN/TNF o IL13) e condizioni di trattamento (VR588, FP o CP) in cellule epiteliali in coltura ALI.
Lasso di tempo: 21 giorni
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Misurazione dei livelli di citochine nel surnatante cellulare dopo stimolazione di cellule epiteliali isolate.
Per questo studio le cellule epiteliali di pazienti con asma grave (n = 9) sono state coltivate e stimolate con IFN/TNF o IL-13 per indurre l'infiammazione.
Le cellule vengono quindi trattate con VR588 (concentrazione 2) o con fluticasone propionato (FP) o con CP690553 (CP; Tofacitinib).
Le concentrazioni dei farmaci sono elencate nel titolo (es.
10-9M).
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21 giorni
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Percentuale di cellule vitali rispetto al basale dopo condizioni di stimolazione (IFN/TNF o IL13) e trattamento (VR588, FP o CP) in cellule epiteliali in coltura ALI.
Lasso di tempo: 21 giorni
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Misurazione della vitalità cellulare dopo stimolazione di cellule epiteliali isolate.
Per questo studio le cellule epiteliali di pazienti con asma grave (n = 9) sono state coltivate e stimolate con IFN/TNF o IL-13 per indurre l'infiammazione.
Le cellule vengono quindi trattate con VR588 (concentrazione 2) o con fluticasone propionato (FP) o con CP690553 (CP; Tofacitinib).
Le concentrazioni dei farmaci sono elencate nel titolo (es.
10-9M).
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21 giorni
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Unità di fluorescenza relativa delle condizioni di fosforilazione della proteina STAT1 dopo stimolazione (IFN/TNF o IL13) e trattamento (VR588, FP o CP) nelle cellule epiteliali coltivate con ALI.
Lasso di tempo: 21 giorni
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Misurazione dell'attivazione del membro fosfo-STAT1 della via di trasduzione del segnale JAK/STAT nei lisati cellulari.
Per questo studio le cellule epiteliali di pazienti con asma grave (n = 9) sono state coltivate e stimolate con IFN/TNF o IL-13 per indurre l'infiammazione.
Le cellule vengono quindi trattate con VR588 (concentrazione 2) o con fluticasone propionato (FP) o con CP690553 (CP; Tofacitinib).
Le concentrazioni dei farmaci sono elencate nel titolo (es.
10-9M).
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21 giorni
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Collaboratori e investigatori
Sponsor
Collaboratori
Investigatori
- Investigatore principale: Fan Chung, MD, Imperial College London
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Studia le date principali
Inizio studio (Effettivo)
Completamento primario (Effettivo)
Completamento dello studio (Effettivo)
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (Stima)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Parole chiave
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
Altri numeri di identificazione dello studio
- 15IC2844
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