Avaliação in vitro de um novo medicamento em células epiteliais das vias aéreas obtidas de participantes com asma grave
A asma é uma doença de longo prazo dos pulmões. Em pacientes com asma, os tubos sensíveis das vias aéreas se estreitam em reação a algo que irrita as vias aéreas, como alérgenos ou poluentes ambientais. Atualmente, não há cura para a asma e são necessários novos medicamentos ou combinações de medicamentos que beneficiem os pacientes, especialmente aqueles com uma doença mais grave.
A ativação de certas moléculas sinalizadoras dentro das células pulmonares pode participar do desenvolvimento da asma e da resposta aos alérgenos. Bloquear essas moléculas sinalizadoras especificamente com medicamentos pode, portanto, ser benéfico no tratamento da asma. Neste estudo, queremos testar um novo medicamento que visa especificamente um subconjunto de moléculas sinalizadoras associadas à resposta do alérgeno no pulmão. Em particular, queremos testar este medicamento em células obtidas dos pulmões de pacientes com asma. Compreender os efeitos deste novo medicamento nessas células pulmonares asmáticas fornecerá informações vitais sobre como esse novo medicamento funciona antes que possamos testá-lo em pacientes com asma.
Visão geral do estudo
Descrição detalhada
Asma e DPOC são doenças inflamatórias crônicas das vias aéreas, embora as células exatas e os mediadores envolvidos sejam distintos. Ambas as doenças são caracterizadas por hiperresponsividade das vias aéreas (AHR) em resposta a estímulos exógenos, como alérgenos na asma ou poluentes ambientais. Atualmente, não há cura para a asma e são necessários novos medicamentos ou combinações de medicamentos que beneficiem os pacientes, principalmente aqueles com doença mais grave.
A ativação das vias JAK/STAT pode participar da patogênese da asma. A expressão de STAT1 e STAT6 é elevada em modelos animais de asma e nas vias aéreas inferiores de alguns, mas não de todos os pacientes. STAT6 é ativado por citocinas chave envolvidas na asma, como IL-13 em células epiteliais brônquicas humanas primárias. Além disso, os níveis basais de fosfo-STAT1 e fosfo-STAT6 estão aumentados nas células T sistêmicas de asmáticos virgens de esteróides e as citocinas Th2 IL-4, IL-13 e TSLP ativam STAT1 e STAT6 em várias células das vias aéreas. Em modelos animais de AHR induzida por alérgenos, a inflamação das vias aéreas, incluindo CXCL9 e CXCL10, envolve STAT1. Além disso, os camundongos knockout para STAT6 não respondem a IL-4, não desenvolvem células Th2 em resposta a IL-4 e não produzem IgE, hiperresponsividade brônquica ou eosinofilia BAL após sensibilização ao alérgeno. A expressão de CCL11, CCL17 e CCL22 também envolve STAT6 nesses modelos.
É importante ressaltar que STAT1 é uma molécula de sinalização crítica envolvida na produção de IFNs tipo I (α/β), IFN-γ e para resistência a infecções respiratórias virais. Os inibidores de JAK/STATs provaram ser eficazes em ensaios clínicos para artrite reumatóide e doença inflamatória intestinal.
Portanto, propomos usar o modelo de cultura de células epiteliais primárias das vias aéreas cultivadas na interface ar:líquido (cultura ALI) para avaliar a eficácia de um novo inibidor de JAK/STAT, VR588, contra CP-690550 e proprionato de fluticasona (FP) na supressão inflamatória leituras induzidas por IL-13 e por TNF/IFN.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase inicial 1
Contactos e Locais
Locais de estudo
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London, Reino Unido, SW3 6NP
- Royal Brompton & Harefield NHS Foundation Trust
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
Critério de inclusão:
Todos os pacientes devem ser capazes de dar consentimento informado.
A definição de asma grave será baseada em:
- Tratamento: Alta dose de CI ± OCS ≥ 1000mcg PF diariamente ou equivalente mais uma outra medicação controladora.
Controle da doença: Não controlado (diretrizes da GINA), três ou mais dos seguintes presentes em qualquer semana nas 4 semanas anteriores:
- Sintomas diurnos mais de duas vezes por semana
- Qualquer limitação de atividades
- Sintomas noturnos uma ou mais vezes por semana
- Necessidade de tratamento de alívio mais de duas vezes por semana
- VEF1 pré-broncodilatador <80% do previsto ou melhor pessoal E/OU exacerbações graves frequentes (≥2 por ano exigindo alta dose de OCS ou duplicação da dose de manutenção por pelo menos três dias ou requerendo hospitalização).
- Diagnóstico de Asma:
Melhora no VEF1 ≥ 12% ou 200ml previsto após inalação de 400mcg de salbutamol OU Variação diurna no PFE: amplitude % média de PFE duas vezes ao dia > 8% OU Redução no VEF1 ≥ 12% e >200ml dentro de 4 semanas após o tratamento gradual com um ou mais das seguintes drogas: ICS, OCS, LABA, SABA PLUS Uma história de sibilância ocorrendo espontaneamente ou com esforço.
Critério de exclusão:
- Pacientes com VEF1 < 1L
- Qualquer outra condição pulmonar ativa
- Sujeitos incapazes de dar consentimento
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Ciência básica
- Alocação: N / D
- Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Pacientes com asma
Participante passa por broncoscopia para isolar células epiteliais
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Avaliação da eficácia de um novo inibidor de JAK/STAT, VR588, em células epiteliais isoladas de pacientes com asma
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Concentração (pg/ml) de citocina CXCL8 no sobrenadante celular após condições de estimulação (IFN/TNF ou IL13) e tratamento (VR588, FP ou CP) em células epiteliais cultivadas em ALI.
Prazo: 21 dias
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Medição dos níveis de citocinas no sobrenadante celular após estimulação de células epiteliais isoladas.
Para este estudo, células epiteliais de pacientes com asma grave (n = 9) foram cultivadas e estimuladas com IFN/TNF ou IL-13 para induzir inflamação.
As células são então tratadas com VR588 (2 concentrações) ou com Propionato de Fluticasona (FP) ou com CP690553 (CP; Tofacitinib).
As concentrações das drogas estão listadas no título (p.
10-9M).
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21 dias
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Porcentagem de células viáveis em comparação com a linha de base após condições de estimulação (IFN/TNF ou IL13) e tratamento (VR588, FP ou CP) em células epiteliais cultivadas em ALI.
Prazo: 21 dias
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Medição da viabilidade celular após estimulação de células epiteliais isoladas.
Para este estudo, células epiteliais de pacientes com asma grave (n = 9) foram cultivadas e estimuladas com IFN/TNF ou IL-13 para induzir inflamação.
As células são então tratadas com VR588 (2 concentrações) ou com Propionato de Fluticasona (FP) ou com CP690553 (CP; Tofacitinib).
As concentrações das drogas estão listadas no título (p.
10-9M).
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21 dias
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Unidades de fluorescência relativa da fosforilação da proteína STAT1 após condições de estimulação (IFN/TNF ou IL13) e tratamento (VR588, FP ou CP) em células epiteliais cultivadas em ALI.
Prazo: 21 dias
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Medição da ativação do membro fosfo-STAT1 da via de transdução de sinal JAK/STAT em lisados celulares.
Para este estudo, células epiteliais de pacientes com asma grave (n = 9) foram cultivadas e estimuladas com IFN/TNF ou IL-13 para induzir inflamação.
As células são então tratadas com VR588 (2 concentrações) ou com Propionato de Fluticasona (FP) ou com CP690553 (CP; Tofacitinib).
As concentrações das drogas estão listadas no título (p.
10-9M).
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21 dias
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Fan Chung, MD, Imperial College London
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimativa)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- 15IC2844
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
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