In vitro-evaluering av et nytt medikament på epitelceller i luftveiene fra deltakere med alvorlig astma

Astma og KOLS er kroniske inflammatoriske sykdommer i luftveiene, selv om de nøyaktige cellene og mediatorene som er involvert er forskjellige. Begge sykdommene er preget av luftveishyperresponsivitet (AHR) som respons på eksogene stimuli som allergener i astma eller miljøgifter. Det er foreløpig ingen kur for astma, og det er behov for nye legemidler eller kombinasjoner av legemidler som vil være til nytte for pasienter, spesielt de med mer alvorlig sykdom.

Aktivering av JAK/STAT-veier kan delta i patogenesen av astma. STAT1 og STAT6 uttrykk er forhøyet i dyremodeller av astma og i de nedre luftveiene hos noen, men ikke alle pasienter. STAT6 aktiveres av nøkkelcytokiner involvert i astma som IL-13 i primære humane bronkiale epitelceller. I tillegg øker baseline-fosfo-STAT1- og fosfo-STAT6-nivåene i systemiske T-celler fra steroid-naive astmatikere, og Th2-cytokinene IL-4, IL-13 og TSLP aktiverer STAT1 og STAT6 i en rekke luftveisceller. I dyremodeller av allergenindusert AHR involverer luftveisbetennelse inkludert CXCL9 og CXCL10 STAT1. I tillegg har STAT6 knockout-mus ingen respons på IL-4, utvikler ikke Th2-celler som respons på IL-4 og klarer ikke å produsere IgE, bronkial hyperresponsivitet eller BAL-eosinofili etter allergensensibilisering. Uttrykket av CCL11, CCL17 og CCL22 involverer også STAT6 i disse modellene.

Viktigere er at STAT1 er et kritisk signalmolekyl involvert i produksjonen av type I IFN (α/β), IFN-γ og for resistens mot virale luftveisinfeksjoner. JAK/STATs-hemmere har vist seg effektive i kliniske studier for revmatoid artritt og inflammatorisk tarmsykdom.

Derfor foreslår vi å bruke den primære luftveisepitelcellekulturmodellen dyrket ved luft:væske-grensesnitt (ALI-kultur) for å evaluere effekten av en ny JAK/STAT-hemmer, VR588, mot CP-690550 og flutikasonproprionat (FP) for å undertrykke inflammatorisk avlesninger indusert av IL-13 og av TNF/IFN.