Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

In Vitro оценка нового препарата на эпителиальных клетках дыхательных путей, полученных от участников с тяжелой астмой

14 октября 2019 г. обновлено: Imperial College London

Астма является длительным заболеванием легких. У больных астмой чувствительные трубки дыхательных путей сужаются в ответ на что-то, что раздражает дыхательные пути, например, аллергены или загрязнители окружающей среды. В настоящее время нет лекарства от астмы, и необходимы новые лекарства или комбинации лекарств, которые будут полезны для пациентов, особенно для пациентов с более тяжелым заболеванием.

Активация определенных сигнальных молекул внутри клеток легких может участвовать в развитии астмы и реакции на аллергены. Следовательно, блокирование этих сигнальных молекул с помощью лекарств может быть полезным при лечении астмы. В этом исследовании мы хотим протестировать новое лекарство, которое специально нацелено на подмножество сигнальных молекул, связанных с реакцией на аллерген в легких. В частности, мы хотим протестировать это лекарство на клетках, полученных из легких больных астмой. Понимание воздействия этого нового лекарства на эти астматические клетки легких даст жизненно важную информацию о том, как работает это новое лекарство, прежде чем мы сможем протестировать его на пациентах с астмой.

Обзор исследования

Статус

Завершенный

Условия

Вмешательство/лечение

Подробное описание

Астма и ХОБЛ являются хроническими воспалительными заболеваниями дыхательных путей, хотя конкретные клетки и медиаторы, вовлеченные в них, различны. Оба заболевания характеризуются гиперреактивностью дыхательных путей (АГР) в ответ на экзогенные раздражители, такие как аллергены при астме или загрязнители окружающей среды. В настоящее время нет лекарства от астмы, и необходимы новые лекарства или комбинации лекарств, которые будут полезны для пациентов, особенно с более тяжелым заболеванием.

Активация путей JAK/STAT может участвовать в патогенезе астмы. Экспрессия STAT1 и STAT6 повышена на животных моделях астмы и в нижних дыхательных путях у некоторых, но не у всех пациентов. STAT6 активируется ключевыми цитокинами, участвующими в развитии астмы, такими как IL-13, в первичных бронхиальных эпителиальных клетках человека. Кроме того, исходные уровни фосфо-STAT1 и фосфо-STAT6 повышены в системных Т-клетках у астматиков, ранее не принимавших стероиды, а цитокины Th2 IL-4, IL-13 и TSLP активируют STAT1 и STAT6 в ряде клеток дыхательных путей. В животных моделях вызванного аллергеном AHR воспаление дыхательных путей, включая CXCL9 и CXCL10, включает STAT1. Кроме того, мыши с нокаутом STAT6 не реагируют на ИЛ-4, не вырабатывают клетки Th2 в ответ на ИЛ-4 и не продуцируют IgE, бронхиальную гиперреактивность или эозинофилию БАЛ после сенсибилизации аллергеном. В этих моделях экспрессия CCL11, CCL17 и CCL22 также включает STAT6.

Важно отметить, что STAT1 является важной сигнальной молекулой, участвующей в производстве интерферонов типа I (α/β), интерферона-γ и устойчивости к вирусным респираторным инфекциям. Ингибиторы JAK/STATs доказали свою эффективность в клинических испытаниях при ревматоидном артрите и воспалительном заболевании кишечника.

Поэтому мы предлагаем использовать модель культуры клеток первичного эпителия дыхательных путей, выращенную на границе раздела воздух:жидкость (культура ALI), для оценки эффективности нового ингибитора JAK/STAT, VR588, против CP-690550 и флутиказона пропионата (FP) в подавлении воспаления. показания, индуцированные IL-13 и TNF/IFN.

Тип исследования

Интервенционный

Регистрация (Действительный)

9

Фаза

  • Ранняя фаза 1

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Места учебы

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

От 18 лет до 79 лет (Взрослый, Пожилой взрослый)

Принимает здоровых добровольцев

Нет

Полы, имеющие право на обучение

Все

Описание

Критерии включения:

Все пациенты должны иметь возможность дать информированное согласие.

Определение тяжелой астмы будет основываться на:

  1. Лечение: высокая доза ICS ± OCS ≥ 1000 мкг FP в день или эквивалент плюс один другой контролирующий препарат.

  2. Борьба с заболеванием: неконтролируемый (рекомендации GINA), наличие трех или более из следующих признаков в любую неделю в течение предшествующих 4 недель:

    1. Дневные симптомы более двух раз в неделю
    2. Любое ограничение деятельности
    3. Ночные симптомы один или несколько раз в неделю
    4. Необходимость обезболивающего лечения более двух раз в неделю
    5. Пребронходилататор ОФВ1 <80% от ожидаемого или личный лучший результат И/ИЛИ Частые тяжелые обострения (≥2 в год, требующие высоких доз ОКС или удвоения поддерживающей дозы в течение как минимум трех дней или требующие госпитализации).
  3. Диагноз астмы:

Улучшение ОФВ1 ≥ 12% или 200 мл после ингаляции 400 мкг сальбутамола ИЛИ Суточные колебания ПСВ: амплитуда % среднего значения ПСВ два раза в день > 8% ИЛИ Снижение ОФВ1 ≥ 12% и >200 мл в течение 4 недель после постепенного снижения дозы одного или нескольких препаратов. следующих препаратов: ICS, OCS, LABA, SABA PLUS История хрипов, возникающих спонтанно или при физической нагрузке.

Критерий исключения:

  1. Пациенты с ОФВ1 < 1 л
  2. Любое другое активное заболевание легких
  3. Субъекты не могут дать согласие

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

  • Основная цель: Фундаментальная наука
  • Распределение: Н/Д
  • Интервенционная модель: Одногрупповое задание
  • Маскировка: Нет (открытая этикетка)

Оружие и интервенции

Группа участников / Армия
Вмешательство/лечение
Экспериментальный: Больные астмой
Участник проходит бронхоскопию для выделения эпителиальных клеток.
Лекарство: ВР588
Оценка эффективности нового ингибитора JAK/STAT, VR588, в изолированных эпителиальных клетках пациентов с астмой

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Концентрация (пг/мл) цитокина CXCL8 в клеточном супернатанте после условий стимуляции (IFN/TNF или IL13) и обработки (VR588, FP или CP) в культивируемых ALI эпителиальных клетках.
Временное ограничение: 21 день
Измерение уровней цитокинов в клеточном супернатанте после стимуляции изолированных эпителиальных клеток. Для этого исследования эпителиальные клетки пациентов с тяжелой астмой (n = 9) культивировали и стимулировали либо IFN/TNF, либо IL-13, чтобы вызвать воспаление. Затем клетки обрабатывают VR588 (концентрация 2), или флутиказона пропионатом (FP), или СР690553 (СР; тофацитиниб). Концентрации препаратов указаны в названии (например, 10-9М).
21 день
Процент жизнеспособных клеток по сравнению с исходным уровнем после стимуляции (IFN/TNF или IL13) и лечения (VR588, FP или CP) в условиях культивирования ALI эпителиальных клеток.
Временное ограничение: 21 день
Измерение жизнеспособности клеток после стимуляции изолированных эпителиальных клеток. Для этого исследования эпителиальные клетки пациентов с тяжелой астмой (n = 9) культивировали и стимулировали либо IFN/TNF, либо IL-13, чтобы вызвать воспаление. Затем клетки обрабатывают VR588 (концентрация 2), или флутиказона пропионатом (FP), или СР690553 (СР; тофацитиниб). Концентрации препаратов указаны в названии (например, 10-9М).
21 день
Относительные единицы флуоресценции фосфорилирования белка STAT1 после условий стимуляции (IFN/TNF или IL13) и обработки (VR588, FP или CP) в культивируемых ALI эпителиальных клетках.
Временное ограничение: 21 день
Измерение активации члена фосфо-STAT1 пути передачи сигнала JAK/STAT в клеточных лизатах. Для этого исследования эпителиальные клетки пациентов с тяжелой астмой (n = 9) культивировали и стимулировали либо IFN/TNF, либо IL-13, чтобы вызвать воспаление. Затем клетки обрабатывают VR588 (концентрация 2), или флутиказона пропионатом (FP), или СР690553 (СР; тофацитиниб). Концентрации препаратов указаны в названии (например, 10-9М).
21 день

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

Imperial College London

Соавторы

Vectura Limited

Следователи

  • Главный следователь: Fan Chung, MD, Imperial College London

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования (Действительный)

27 января 2016 г.

Первичное завершение (Действительный)

19 октября 2016 г.

Завершение исследования (Действительный)

19 октября 2016 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

12 апреля 2016 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

12 апреля 2016 г.

Первый опубликованный (Оценивать)

15 апреля 2016 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (Действительный)

28 октября 2019 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

14 октября 2019 г.

Последняя проверка

1 октября 2019 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Ключевые слова

Дополнительные соответствующие термины MeSH

Другие идентификационные номера исследования

  • 15IC2844

Планирование данных отдельных участников (IPD)

Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?

Нет

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Подписаться