Vaikeaa astmaa sairastavilta osallistujilta saatujen hengitysteiden epiteelisolujen uuden lääkkeen in vitro -arviointi
Astma on pitkäaikainen keuhkosairaus. Astmapotilailla herkät hengitystieputket kapenevat reaktiona johonkin hengitysteitä ärsyttävään aineeseen, kuten allergeeneihin tai ympäristön epäpuhtauksiin. Tällä hetkellä astmaan ei ole parannuskeinoa, ja tarvitaan uusia lääkkeitä tai lääkeyhdistelmiä, joista on hyötyä erityisesti potilaille, joilla on vaikeampi sairaus.
Tiettyjen signaalimolekyylien aktivoituminen keuhkosolujen sisällä voi osallistua astman kehittymiseen ja allergeenireaktioon. Näiden signaalimolekyylien estäminen erityisesti lääkkeillä saattaa siksi olla hyödyllistä astman hoidossa. Tässä tutkimuksessa haluamme testata uutta lääkettä, joka kohdistuu erityisesti signaalimolekyylien alaryhmään, joka liittyy allergeenivasteeseen keuhkoissa. Erityisesti haluamme testata tätä lääkettä astmapotilaiden keuhkoista saaduilla soluilla. Tämän uuden lääkkeen vaikutusten ymmärtäminen näihin astmaattisiin keuhkosoluihin antaa elintärkeää tietoa siitä, miten tämä uusi lääke toimii, ennen kuin voimme testata sitä astmapotilailla.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Yksityiskohtainen kuvaus
Astma ja keuhkoahtaumatauti ovat hengitysteiden kroonisia tulehdussairauksia, vaikka tarkat solut ja välittäjät ovatkin erilaisia. Molemmille sairauksille on ominaista hengitysteiden yliherkkyys (AHR) vasteena eksogeenisille ärsykkeille, kuten astman allergeeneille tai ympäristön saasteille. Tällä hetkellä astmaan ei ole parannuskeinoa, ja tarvitaan uusia lääkkeitä tai lääkeyhdistelmiä, joista on hyötyä erityisesti potilaille, joilla on vaikeampi sairaus.
JAK/STAT-reittien aktivaatio voi osallistua astman patogeneesiin. STAT1:n ja STAT6:n ilmentyminen on kohonnut astman eläinmalleissa ja joidenkin mutta ei kaikkien potilaiden alemmissa hengitysteissä. STAT6:ta aktivoivat astmaan liittyvät keskeiset sytokiinit, kuten IL-13 ihmisen primaarisissa keuhkoputkien epiteelisoluissa. Lisäksi perustason fosfo-STAT1- ja fosfo-STAT6-tasot ovat kohonneet steroideja aiemmin käyttämättömien astmaatikoiden systeemisissä T-soluissa, ja Th2-sytokiinit IL-4, IL-13 ja TSLP aktivoivat STAT1:n ja STAT6:n useissa hengitystiesoluissa. Allergeenin aiheuttaman AHR:n eläinmalleissa hengitystietulehdukseen, mukaan lukien CXCL9 ja CXCL10, liittyy STAT1. Lisäksi STAT6-poistohiirillä ei ole vastetta IL-4:lle, ne eivät kehitä Th2-soluja vasteena IL-4:lle eivätkä ne pysty tuottamaan IgE:tä, keuhkoputkien yliherkkyyttä tai BAL-eosinofiliaa allergeeniherkistymisen jälkeen. CCL11:n, CCL17:n ja CCL22:n ilmentyminen sisältää myös STAT6:n näissä malleissa.
Tärkeää on, että STAT1 on kriittinen signalointimolekyyli, joka osallistuu tyypin I IFN:ien (α/β), IFN-y:n tuotantoon ja vastustuskykyyn virusten hengitystieinfektioita vastaan. JAK/STAT-estäjät ovat osoittautuneet tehokkaiksi nivelreuman ja tulehduksellisen suolistosairauden kliinisissä tutkimuksissa.
Siksi ehdotamme, että käytetään primääristä hengitysteiden epiteelisolujen viljelymallia, joka on kasvatettu ilma:neste-rajapinnassa (ALI-viljelmä) uuden JAK/STAT-estäjän, VR588:n, tehokkuuden arvioimiseksi CP-690550:tä ja flutikasonipropionaattia (FP) vastaan tulehduksen hillitsemisessä. IL-13:n ja TNF/IFN:n indusoimat lukemat.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Vaihe
- Varhainen vaihe 1
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
-
London, Yhdistynyt kuningaskunta, SW3 6NP
- Royal Brompton & Harefield NHS Foundation Trust
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Sukupuolet, jotka voivat opiskella
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
Kaikkien potilaiden on voitava antaa tietoinen suostumus.
Vaikean astman määritelmä perustuu:
- Hoito: Suuri annos ICS ± OCS ≥ 1000 mcg FP päivittäin tai vastaava plus yksi muu säätelylääke.
Taudinhallinta: Hallitsematon (GINA-ohjeet), kolme tai useampi seuraavista esiintyy millä tahansa viikolla edellisten 4 viikon aikana:
- Päivisin oireita useammin kuin kahdesti viikossa
- Kaikki toiminnan rajoitukset
- Yöoireet kerran tai useammin viikossa
- Lääkehoitoa tarvitaan useammin kuin kahdesti viikossa
- Esikeuhkoa laajentavan lääkkeen FEV1 <80 % ennustetusta tai henkilökohtaisesta ennätyksestä JA/TAI Toistuvat vakavat pahenemisvaiheet (≥ 2 vuodessa, jotka vaativat suuren OCS-annoksen tai ylläpitoannoksen kaksinkertaistamista vähintään kolmen päivän ajan tai vaativat sairaalahoitoa).
- Astman diagnoosi:
FEV1:n paraneminen ≥ 12 % tai 200 ml ennustettu 400 mikrogramman salbutamolin inhalaation jälkeen TAI PEF:n vuorokausivaihtelu: amplitudi % keskiarvo kahdesti vuorokaudessa PEF:stä > 8 % TAI FEV1:n lasku ≥ 12 % ja > 200 ml 4 viikon sisällä yhden tai useamman pienennyshoidon jälkeen seuraavista lääkkeistä: ICS, OCS, LABA, SABA PLUS Aiemmin spontaanisti tai rasituksessa esiintynyt hengityksen vinkuminen.
Poissulkemiskriteerit:
- Potilaat, joiden FEV1 < 1L
- Mikä tahansa muu aktiivinen keuhkosairaus
- Kohteet eivät voi antaa suostumusta
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Perustiede
- Jako: Ei käytössä
- Inventiomalli: Yksittäinen ryhmätehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: Astmapotilaat
Osallistujalle tehdään bronkoskopia epiteelisolujen eristämiseksi
|
Uuden JAK/STAT-estäjän, VR588:n, tehon arviointi astmapotilaiden eristettyissä epiteelisoluissa
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
CXCL8-sytokiinin pitoisuus (pg/ml) solusupernatantissa stimulaation (IFN/TNF tai IL13) ja käsittelyn (VR588, FP tai CP) jälkeen ALI-viljellyissä epiteelisoluissa.
Aikaikkuna: 21 päivää
|
Sytokiinitasojen mittaus solusupernatantissa eristettyjen epiteelisolujen stimulaation jälkeen.
Tätä tutkimusta varten epiteelisoluja vakavista astmapotilaista (n = 9) viljeltiin ja stimuloitiin joko IFN/TNF:llä tai IL-13:lla tulehduksen indusoimiseksi.
Sitten soluja käsitellään VR588:lla (2 konsentraatiota) tai flutikasonipropionaatilla (FP) tai CP690553:lla (CP; tofasitinibi).
Lääkkeiden pitoisuudet on lueteltu otsikossa (esim.
10-9M).
|
21 päivää
|
|
Elävien solujen prosenttiosuus verrattuna lähtötilanteeseen stimulaation (IFN/TNF tai IL13) ja hoidon (VR588, FP tai CP) jälkeisiin olosuhteisiin ALI-viljellyissä epiteelisoluissa.
Aikaikkuna: 21 päivää
|
Solujen elinkelpoisuuden mittaus eristettyjen epiteelisolujen stimulaation jälkeen.
Tätä tutkimusta varten epiteelisoluja vakavista astmapotilaista (n = 9) viljeltiin ja stimuloitiin joko IFN/TNF:llä tai IL-13:lla tulehduksen indusoimiseksi.
Sitten soluja käsitellään VR588:lla (2 konsentraatiota) tai flutikasonipropionaatilla (FP) tai CP690553:lla (CP; tofasitinibi).
Lääkkeiden pitoisuudet on lueteltu otsikossa (esim.
10-9M).
|
21 päivää
|
|
STAT1-proteiinin fosforylaation suhteelliset fluoresenssiyksiköt stimulaation (IFN/TNF tai IL13) ja hoidon (VR588, FP tai CP) jälkeen ALI-viljellyissä epiteelisoluissa.
Aikaikkuna: 21 päivää
|
JAK/STAT-signaalinvälitysreitin fosfo-STAT1-jäsenen aktivoitumisen mittaus solulysaateissa.
Tätä tutkimusta varten epiteelisoluja vakavista astmapotilaista (n = 9) viljeltiin ja stimuloitiin joko IFN/TNF:llä tai IL-13:lla tulehduksen indusoimiseksi.
Sitten soluja käsitellään VR588:lla (2 konsentraatiota) tai flutikasonipropionaatilla (FP) tai CP690553:lla (CP; tofasitinibi).
Lääkkeiden pitoisuudet on lueteltu otsikossa (esim.
10-9M).
|
21 päivää
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Yhteistyökumppanit
Tutkijat
- Päätutkija: Fan Chung, MD, Imperial College London
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Opintojen valmistuminen (Todellinen)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Arvio)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- 15IC2844
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .