Ta strona została przetłumaczona automatycznie i dokładność tłumaczenia nie jest gwarantowana. Proszę odnieść się do angielska wersja za tekst źródłowy.

Ocena in vitro nowego leku na komórkach nabłonka dróg oddechowych pobranych od uczestników z ciężką astmą

14 października 2019 zaktualizowane przez: Imperial College London

Astma jest przewlekłą chorobą płuc. U pacjentów z astmą wrażliwe przewody oddechowe zwężają się w reakcji na coś, co podrażnia drogi oddechowe, takie jak alergeny lub zanieczyszczenia środowiskowe. Obecnie nie ma lekarstwa na astmę i potrzebne są nowe leki lub połączenia leków, które przyniosą korzyści pacjentom, zwłaszcza tym z cięższą chorobą.

Aktywacja pewnych cząsteczek sygnałowych wewnątrz komórek płuc może uczestniczyć w rozwoju astmy i odpowiedzi na alergeny. Blokowanie tych cząsteczek sygnałowych specyficznie za pomocą leków może zatem być korzystne w leczeniu astmy. W tym badaniu chcemy przetestować nowy lek, który jest ukierunkowany konkretnie na podzbiór cząsteczek sygnałowych, które są związane z odpowiedzią alergenową w płucach. W szczególności chcemy przetestować ten lek na komórkach uzyskanych z płuc pacjentów z astmą. Zrozumienie wpływu tego nowego leku na komórki płuc chorych na astmę dostarczy istotnych informacji na temat działania tego nowego leku, zanim będziemy mogli przetestować go na pacjentach z astmą.

Przegląd badań

Status

Zakończony

Warunki

Interwencja / Leczenie

Szczegółowy opis

Astma i POChP to przewlekłe choroby zapalne dróg oddechowych, chociaż zaangażowane komórki i mediatory są różne. Obie choroby charakteryzują się nadreaktywnością dróg oddechowych (AHR) w odpowiedzi na bodźce egzogenne, takie jak alergeny w astmie czy zanieczyszczenia środowiska. Obecnie nie ma lekarstwa na astmę i potrzebne są nowe leki lub kombinacje leków, które przyniosą korzyści pacjentom, zwłaszcza tym z cięższymi chorobami.

Aktywacja szlaków JAK/STAT może uczestniczyć w patogenezie astmy. Ekspresja STAT1 i STAT6 jest podwyższona w zwierzęcych modelach astmy iw dolnych drogach oddechowych u niektórych, ale nie u wszystkich pacjentów. STAT6 jest aktywowany przez kluczowe cytokiny biorące udział w astmie, takie jak IL-13 w pierwotnych ludzkich komórkach nabłonka oskrzeli. Ponadto, wyjściowe poziomy fosfo-STAT1 i fosfo-STAT6 są podwyższone w ogólnoustrojowych komórkach T u astmatyków nieleczonych steroidami, a cytokiny Th2 IL-4, IL-13 i TSLP aktywują STAT1 i STAT6 w wielu komórkach dróg oddechowych. W modelach zwierzęcych wywołanego przez alergen AHR zapalenie dróg oddechowych, w tym CXCL9 i CXCL10, obejmuje STAT1. Ponadto myszy z nokautem STAT6 nie reagują na IL-4, nie rozwijają się komórki Th2 w odpowiedzi na IL-4 i nie wytwarzają IgE, nadreaktywności oskrzeli ani eozynofilii BAL po uczuleniu na alergen. Ekspresja CCL11, CCL17 i CCL22 obejmuje również STAT6 w tych modelach.

Co ważne, STAT1 jest krytyczną cząsteczką sygnalizacyjną zaangażowaną w produkcję IFN typu I (α/β), IFN-γ oraz w odporność na wirusowe infekcje dróg oddechowych. Inhibitory JAK/STAT okazały się skuteczne w badaniach klinicznych dotyczących reumatoidalnego zapalenia stawów i nieswoistego zapalenia jelit.

Dlatego proponujemy wykorzystanie modelu pierwotnej hodowli komórek nabłonkowych dróg oddechowych hodowanych na granicy faz powietrze: ciecz (hodowla ALI) do oceny skuteczności nowego inhibitora JAK/STAT, VR588, przeciwko CP-690550 i propionianowi flutikazonu (FP) w hamowaniu stanu zapalnego odczyty indukowane przez IL-13 i TNF/IFN.

Typ studiów

Interwencyjne

Zapisy (Rzeczywisty)

9

Faza

  • Wczesna faza 1

Kontakty i lokalizacje

Ta sekcja zawiera dane kontaktowe osób prowadzących badanie oraz informacje o tym, gdzie badanie jest przeprowadzane.

Lokalizacje studiów

  • Zjednoczone Królestwo
      • London, Zjednoczone Królestwo, SW3 6NP
        • Royal Brompton & Harefield NHS Foundation Trust

Kryteria uczestnictwa

Badacze szukają osób, które pasują do określonego opisu, zwanego kryteriami kwalifikacyjnymi. Niektóre przykłady tych kryteriów to ogólny stan zdrowia danej osoby lub wcześniejsze leczenie.

Kryteria kwalifikacji

Wiek uprawniający do nauki

18 lat do 79 lat (Dorosły, Starszy dorosły)

Akceptuje zdrowych ochotników

Nie

Płeć kwalifikująca się do nauki

Wszystko

Opis

Kryteria przyjęcia:

Wszyscy pacjenci muszą być w stanie wyrazić świadomą zgodę.

Definicja ciężkiej astmy opiera się na:

  1. Leczenie: Wysoka dawka ICS ± OCS ≥ 1000 mcg FP dziennie lub równoważna plus jeden inny lek kontrolujący.

  2. Zwalczanie choroby: niekontrolowane (wytyczne GINA), trzy lub więcej z poniższych występujących w dowolnym tygodniu w ciągu ostatnich 4 tygodni:

    1. Objawy dzienne częściej niż dwa razy w tygodniu
    2. Wszelkie ograniczenia działań
    3. Objawy nocne raz lub częściej w tygodniu
    4. Konieczność leczenia doraźnego częściej niż dwa razy w tygodniu
    5. FEV1 przed podaniem leku rozszerzającego oskrzela <80% wartości należnej lub najlepszego osobistego I/LUB Częste ciężkie zaostrzenia (≥2 na rok wymagające dużej dawki OCS lub podwojenia dawki podtrzymującej przez co najmniej trzy dni lub wymagające hospitalizacji).
  3. Rozpoznanie astmy:

Poprawa FEV1 ≥ 12% lub 200 ml przewidywana po inhalacji 400 μg salbutamolu LUB Dobowe wahania PEF: amplituda % średnia PEF > 8% LUB Zmniejszenie FEV1 ≥ 12% i > 200 ml w ciągu 4 tygodni po zmniejszeniu dawki jednego lub więcej z następujących leków: ICS, OCS, LABA, SABA PLUS Świszczący oddech występujący samoistnie lub podczas wysiłku w wywiadzie.

Kryteria wyłączenia:

  1. Pacjenci z FEV1 < 1L
  2. Każdy inny aktywny stan płuc
  3. Podmioty niezdolne do wyrażenia zgody

Plan studiów

Ta sekcja zawiera szczegółowe informacje na temat planu badania, w tym sposób zaprojektowania badania i jego pomiary.

Jak projektuje się badanie?

Szczegóły projektu

  • Główny cel: Podstawowa nauka
  • Przydział: Nie dotyczy
  • Model interwencyjny: Zadanie dla jednej grupy
  • Maskowanie: Brak (otwarta etykieta)

Broń i interwencje

Grupa uczestników / Arm
Interwencja / Leczenie
Eksperymentalny: Pacjenci z astmą
Uczestnik poddawany jest bronchoskopii w celu wyizolowania komórek nabłonka
Lek: VR588
Ocena skuteczności nowego inhibitora JAK/STAT, VR588, w wyizolowanych komórkach nabłonkowych pacjentów z astmą

Co mierzy badanie?

Podstawowe miary wyniku

Miara wyniku
Opis środka
Ramy czasowe
Stężenie (pg/ml) cytokiny CXCL8 w supernatancie komórkowym po stymulacji (IFN/TNF lub IL13) i traktowaniu (VR588, FP lub CP) Warunki w komórkach nabłonkowych hodowanych w ALI.
Ramy czasowe: 21 dni
Pomiar poziomu cytokin w supernatancie komórkowym po stymulacji izolowanych komórek nabłonkowych. W tym badaniu hodowano komórki nabłonkowe od pacjentów z ciężką astmą (n = 9) i stymulowano je IFN/TNF lub IL-13 w celu wywołania stanu zapalnego. Komórki następnie traktuje się VR588 (2 stężenia) lub propionianem flutikazonu (FP) lub CP690553 (CP; Tofacitinib). Stężenia leków podane są w tytule (np. 10-9M).
21 dni
Odsetek żywych komórek w porównaniu z wartością wyjściową po stymulacji (IFN/TNF lub IL13) i leczeniu (VR588, FP lub CP) w komórkach nabłonkowych hodowanych w ALI.
Ramy czasowe: 21 dni
Pomiar żywotności komórek po stymulacji izolowanych komórek nabłonkowych. W tym badaniu hodowano komórki nabłonkowe od pacjentów z ciężką astmą (n = 9) i stymulowano je IFN/TNF lub IL-13 w celu wywołania stanu zapalnego. Komórki następnie traktuje się VR588 (2 stężenia) lub propionianem flutikazonu (FP) lub CP690553 (CP; Tofacitinib). Stężenia leków podane są w tytule (np. 10-9M).
21 dni
Względne jednostki fluorescencji fosforylacji białka STAT1 po stymulacji (IFN/TNF lub IL13) i leczeniu (VR588, FP lub CP) w komórkach nabłonkowych hodowanych w ALI.
Ramy czasowe: 21 dni
Pomiar aktywacji członka fosfo-STAT1 szlaku przekazywania sygnału JAK/STAT w lizatach komórkowych. W tym badaniu hodowano komórki nabłonkowe od pacjentów z ciężką astmą (n = 9) i stymulowano je IFN/TNF lub IL-13 w celu wywołania stanu zapalnego. Komórki następnie traktuje się VR588 (2 stężenia) lub propionianem flutikazonu (FP) lub CP690553 (CP; Tofacitinib). Stężenia leków podane są w tytule (np. 10-9M).
21 dni

Współpracownicy i badacze

Tutaj znajdziesz osoby i organizacje zaangażowane w to badanie.

Sponsor

Imperial College London

Współpracownicy

Vectura Limited

Śledczy

  • Główny śledczy: Fan Chung, MD, Imperial College London

Daty zapisu na studia

Daty te śledzą postęp w przesyłaniu rekordów badań i podsumowań wyników do ClinicalTrials.gov. Zapisy badań i zgłoszone wyniki są przeglądane przez National Library of Medicine (NLM), aby upewnić się, że spełniają określone standardy kontroli jakości, zanim zostaną opublikowane na publicznej stronie internetowej.

Główne daty studiów

Rozpoczęcie studiów (Rzeczywisty)

27 stycznia 2016

Zakończenie podstawowe (Rzeczywisty)

19 października 2016

Ukończenie studiów (Rzeczywisty)

19 października 2016

Daty rejestracji na studia

Pierwszy przesłany

12 kwietnia 2016

Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości

12 kwietnia 2016

Pierwszy wysłany (Oszacować)

15 kwietnia 2016

Aktualizacje rekordów badań

Ostatnia wysłana aktualizacja (Rzeczywisty)

28 października 2019

Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości

14 października 2019

Ostatnia weryfikacja

1 października 2019

Więcej informacji

Terminy związane z tym badaniem

Słowa kluczowe

Dodatkowe istotne warunki MeSH

Inne numery identyfikacyjne badania

  • 15IC2844

Plan dla danych uczestnika indywidualnego (IPD)

Planujesz udostępniać dane poszczególnych uczestników (IPD)?

Nie

Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .

Subskrybuj