In vitro evaluatie van een nieuw geneesmiddel op luchtwegepitheelcellen verkregen van deelnemers met ernstig astma
Astma is een langdurige ziekte van de longen. Bij astmapatiënten vernauwen de gevoelige luchtwegbuizen zich als reactie op iets dat de luchtwegen irriteert, zoals allergenen of milieuverontreinigende stoffen. Astma kan momenteel niet worden genezen en er zijn nieuwe medicijnen of combinaties van medicijnen nodig die vooral patiënten met een ernstigere ziekte ten goede zullen komen.
Activering van bepaalde signaalmoleculen in de longcellen kan bijdragen aan de ontwikkeling van astma en de reactie op allergenen. Het specifiek blokkeren van deze signaalmoleculen met medicijnen zou daarom gunstig kunnen zijn bij de behandeling van astma. In deze studie willen we een nieuw geneesmiddel testen dat zich specifiek richt op een subset van signaalmoleculen die geassocieerd zijn met de allergeenrespons in de longen. We willen dit medicijn met name testen op cellen uit de longen van astmapatiënten. Als we de effecten van dit nieuwe medicijn op deze astmatische longcellen begrijpen, krijgen we essentiële informatie over hoe dit nieuwe medicijn werkt voordat we het kunnen testen bij astmapatiënten.
Studie Overzicht
Gedetailleerde beschrijving
Astma en COPD zijn chronische ontstekingsziekten van de luchtwegen, hoewel de precieze betrokken cellen en mediatoren verschillend zijn. Beide ziekten worden gekenmerkt door hyperreactiviteit van de luchtwegen (AHR) als reactie op exogene stimuli zoals allergenen bij astma of milieuverontreinigende stoffen. Er is momenteel geen remedie voor astma en er zijn nieuwe medicijnen of combinaties van medicijnen nodig die patiënten, met name patiënten met een ernstigere ziekte, ten goede zullen komen.
Activering van JAK/STAT-routes kan bijdragen aan de pathogenese van astma. De expressie van STAT1 en STAT6 is verhoogd in diermodellen van astma en in de onderste luchtwegen van sommige maar niet alle patiënten. STAT6 wordt geactiveerd door belangrijke cytokines die betrokken zijn bij astma, zoals IL-13 in primaire humane bronchiale epitheelcellen. Bovendien zijn de basale fosfo-STAT1- en fosfo-STAT6-spiegels verhoogd in systemische T-cellen van steroïde-naïeve astmapatiënten en activeren de Th2-cytokines IL-4, IL-13 en TSLP STAT1 en STAT6 in een aantal luchtwegcellen. In diermodellen van door allergeen geïnduceerde AHR is bij luchtwegontsteking waaronder CXCL9 en CXCL10 STAT1 betrokken. Bovendien reageren STAT6-knock-outmuizen niet op IL-4, ontwikkelen ze geen Th2-cellen als reactie op IL-4 en produceren ze geen IgE, bronchiale hyperreactiviteit of BAL-eosinofilie na allergeensensibilisatie. De expressie van CCL11, CCL17 en CCL22 omvat ook STAT6 in deze modellen.
Belangrijk is dat STAT1 een cruciaal signaalmolecuul is dat betrokken is bij de productie van type I IFN's (α/β), IFN-γ en voor resistentie tegen virale luchtweginfecties. JAK/STATs-remmers zijn effectief gebleken in klinische onderzoeken voor reumatoïde artritis en inflammatoire darmaandoeningen.
Daarom stellen we voor om het primaire luchtwegepitheelcelkweekmodel, gegroeid op de lucht:vloeistofinterface (ALI-cultuur), te gebruiken om de werkzaamheid te evalueren van een nieuwe JAK/STAT-remmer, VR588, tegen CP-690550 en fluticasonpropionaat (FP) bij het onderdrukken van ontstekingsreacties. uitlezingen geïnduceerd door IL-13 en door TNF/IFN.
Studietype
Inschrijving (Werkelijk)
Fase
- Vroege fase 1
Contacten en locaties
Studie Locaties
-
-
-
London, Verenigd Koninkrijk, SW3 6NP
- Royal Brompton & Harefield NHS Foundation Trust
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Accepteert gezonde vrijwilligers
Geslachten die in aanmerking komen voor studie
Beschrijving
Inclusiecriteria:
Alle patiënten moeten geïnformeerde toestemming kunnen geven.
De definitie van ernstig astma zal gebaseerd zijn op:
- Behandeling: Hoge dosis ICS ± OCS ≥ 1000mcg FP dagelijks of equivalent plus één ander controlemedicijn.
Ziektebestrijding: ongecontroleerd (GINA-richtlijnen), drie of meer van de volgende aanwezig in een week in de voorgaande 4 weken:
- Symptomen overdag meer dan twee keer per week
- Elke beperking van activiteiten
- Nachtelijke symptomen één of meerdere keren per week
- Meer dan twee keer per week een noodbehandeling nodig hebben
- Prebronchusverwijdende FEV1 <80% voorspeld of persoonlijk beste EN/OF Frequente ernstige exacerbaties (≥2 per jaar waarvoor een hoge dosis OCS nodig is of een verdubbeling van de onderhoudsdosis gedurende ten minste drie dagen of waarvoor ziekenhuisopname nodig is).
- Astma diagnose:
Verbetering van FEV1 ≥ 12% of 200ml voorspeld na inhalatie van 400mcg salbutamol OF Dagelijkse variatie in PEF: amplitude % gemiddelde van tweemaal daags PEF > 8% OF Afname van FEV1 ≥ 12% en >200ml binnen 4 weken na afbouwende behandeling met een of meer van de volgende geneesmiddelen: ICS, OCS, LABA, SABA PLUS Een voorgeschiedenis van piepende ademhaling die spontaan of bij inspanning optreedt.
Uitsluitingscriteria:
- Patiënten met een FEV1 < 1L
- Elke andere actieve longaandoening
- Proefpersonen kunnen geen toestemming geven
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Fundamentele wetenschap
- Toewijzing: NVT
- Interventioneel model: Opdracht voor een enkele groep
- Masker: Geen (open label)
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Experimenteel: Astma patiënten
Deelnemer ondergaat een bronchoscopie om epitheelcellen te isoleren
|
Evaluatie van de werkzaamheid van een nieuwe JAK/STAT-remmer, VR588, in geïsoleerde epitheelcellen van astmapatiënten
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Concentratie (pg/ml) van CXCL8 cytokine in celsupernatant na stimulatie (IFN/TNF of IL13) en behandeling (VR588, FP of CP) omstandigheden in ALI gekweekte epitheelcellen.
Tijdsspanne: 21 dagen
|
Meting van cytokineniveaus in celsupernatant na stimulatie van geïsoleerde epitheelcellen.
Voor deze studie werden epitheelcellen van ernstige astmapatiënten (n = 9) gekweekt en gestimuleerd met IFN/TNF of IL-13 om ontstekingen te induceren.
Cellen worden vervolgens behandeld met VR588 (concentratie 2) of met fluticasonpropionaat (FP) of met CP690553 (CP; Tofacitinib).
De concentraties van medicijnen staan vermeld in de titel (bijv.
10-9M).
|
21 dagen
|
|
Percentage levensvatbare cellen vergeleken met baseline na stimulatie (IFN/TNF of IL13) en behandeling (VR588, FP of CP) condities in ALI gekweekte epitheelcellen.
Tijdsspanne: 21 dagen
|
Meting van de levensvatbaarheid van cellen na stimulatie van geïsoleerde epitheelcellen.
Voor deze studie werden epitheelcellen van ernstige astmapatiënten (n = 9) gekweekt en gestimuleerd met IFN/TNF of IL-13 om ontstekingen te induceren.
Cellen worden vervolgens behandeld met VR588 (concentratie 2) of met fluticasonpropionaat (FP) of met CP690553 (CP; Tofacitinib).
De concentraties van medicijnen staan vermeld in de titel (bijv.
10-9M).
|
21 dagen
|
|
Relatieve fluorescentie-eenheden van STAT1-eiwitfosforylering na stimulatie (IFN / TNF of IL13) en behandeling (VR588, FP of CP) Voorwaarden in ALI gekweekte epitheelcellen.
Tijdsspanne: 21 dagen
|
Meting van activering van fosfo-STAT1-lid van de JAK/STAT-signaaltransductieroute in cellysaten.
Voor deze studie werden epitheelcellen van ernstige astmapatiënten (n = 9) gekweekt en gestimuleerd met IFN/TNF of IL-13 om ontstekingen te induceren.
Cellen worden vervolgens behandeld met VR588 (concentratie 2) of met fluticasonpropionaat (FP) of met CP690553 (CP; Tofacitinib).
De concentraties van medicijnen staan vermeld in de titel (bijv.
10-9M).
|
21 dagen
|
Medewerkers en onderzoekers
Sponsor
Medewerkers
Onderzoekers
- Hoofdonderzoeker: Fan Chung, MD, Imperial College London
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Werkelijk)
Primaire voltooiing (Werkelijk)
Studie voltooiing (Werkelijk)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Schatting)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Trefwoorden
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
Andere studie-ID-nummers
- 15IC2844
Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)
Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .