Évaluation in vitro d'un nouveau médicament sur des cellules épithéliales des voies respiratoires obtenues auprès de participants souffrant d'asthme sévère
L'asthme est une maladie pulmonaire à long terme. Chez les patients asthmatiques, les voies respiratoires sensibles se rétrécissent en réaction à quelque chose qui irrite les voies respiratoires, comme les allergènes ou les polluants environnementaux. Il n'existe actuellement aucun remède contre l'asthme et de nouveaux médicaments ou combinaisons de médicaments sont nécessaires pour bénéficier aux patients, en particulier ceux qui souffrent d'une maladie plus grave.
L'activation de certaines molécules signal à l'intérieur des cellules pulmonaires peut participer au développement de l'asthme et à la réponse aux allergènes. Le blocage spécifique de ces molécules signal avec des médicaments pourrait donc être bénéfique dans le traitement de l'asthme. Dans cette étude, nous voulons tester un nouveau médicament qui cible spécifiquement un sous-ensemble de molécules signal associées à la réponse allergénique dans les poumons. Nous souhaitons notamment tester ce médicament sur des cellules issues des poumons de patients asthmatiques. Comprendre les effets de ce nouveau médicament sur ces cellules pulmonaires asthmatiques fournira des informations vitales sur le fonctionnement de ce nouveau médicament avant de pouvoir le tester chez des patients asthmatiques.
Aperçu de l'étude
Description détaillée
L'asthme et la BPCO sont des maladies inflammatoires chroniques des voies respiratoires bien que les cellules et les médiateurs précis impliqués soient distincts. Les deux maladies sont caractérisées par une hyperréactivité des voies respiratoires (AHR) en réponse à des stimuli exogènes tels que des allergènes dans l'asthme ou des polluants environnementaux. Il n'existe actuellement aucun remède contre l'asthme et de nouveaux médicaments ou combinaisons de médicaments sont nécessaires qui seront bénéfiques pour les patients, en particulier ceux atteints d'une maladie plus grave.
L'activation des voies JAK/STAT peut participer à la pathogenèse de l'asthme. L'expression de STAT1 et STAT6 est élevée dans les modèles animaux d'asthme et dans les voies respiratoires inférieures de certains patients, mais pas de tous. STAT6 est activé par des cytokines clés impliquées dans l'asthme telles que l'IL-13 dans les cellules épithéliales bronchiques humaines primaires. De plus, les niveaux de base de phospho-STAT1 et phospho-STAT6 sont augmentés dans les cellules T systémiques des asthmatiques naïfs de stéroïdes et les cytokines Th2 IL-4, IL-13 et TSLP activent STAT1 et STAT6 dans un certain nombre de cellules des voies respiratoires. Dans les modèles animaux de RHA induite par les allergènes, l'inflammation des voies respiratoires, y compris CXCL9 et CXCL10, implique STAT1. De plus, les souris knock-out STAT6 ne répondent pas à l'IL-4, ne développent pas de cellules Th2 en réponse à l'IL-4 et ne produisent pas d'IgE, d'hyperréactivité bronchique ou d'éosinophilie BAL après une sensibilisation aux allergènes. L'expression de CCL11, CCL17 et CCL22 implique également STAT6 dans ces modèles.
Fait important, STAT1 est une molécule de signalisation essentielle impliquée dans la production d'IFN de type I (α/β), IFN-γ et pour la résistance aux infections respiratoires virales. Les inhibiteurs de JAK/STATs se sont avérés efficaces dans des essais cliniques pour la polyarthrite rhumatoïde et les maladies inflammatoires de l'intestin.
Par conséquent, nous proposons d'utiliser le modèle de culture de cellules épithéliales primaires des voies respiratoires cultivées à l'interface air: liquide (culture ALI) pour évaluer l'efficacité d'un nouvel inhibiteur JAK / STAT, VR588, contre le CP-690550 et le propionate de fluticasone (FP) dans la suppression de l'inflammation lectures induites par IL-13 et par TNF/IFN.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- Première phase 1
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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London, Royaume-Uni, SW3 6NP
- Royal Brompton & Harefield NHS Foundation Trust
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
La description
Critère d'intégration:
Tous les patients doivent être en mesure de donner leur consentement éclairé.
La définition de l'asthme sévère sera basée sur :
- Traitement : dose élevée de CSI ± OCS ≥ 1 000 mcg FP par jour ou équivalent plus un autre médicament de contrôle.
Contrôle de la maladie : non contrôlé (directives GINA), au moins trois des éléments suivants présents au cours d'une semaine au cours des 4 semaines précédentes :
- Symptômes diurnes plus de deux fois par semaine
- Toute limitation des activités
- Symptômes nocturnes une fois ou plus par semaine
- Besoin d'un traitement de secours plus de deux fois par semaine
- VEMS prébronchodilatateur < 80 % prévu ou record personnel ET/OU Exacerbations sévères fréquentes (≥ 2 par an nécessitant une dose élevée d'OCS ou le doublement de la dose d'entretien pendant au moins trois jours ou nécessitant une hospitalisation).
- Diagnostic d'asthme :
Amélioration du VEMS ≥ 12 % ou 200 ml prévue après inhalation de 400 mcg de salbutamol OU Variation diurne du DEP : amplitude % moyenne du DEP deux fois par jour > 8 % OU Diminution du VEMS ≥ 12 % et > 200 ml dans les 4 semaines après la diminution du traitement avec un ou plusieurs des médicaments suivants : ICS, OCS, LABA, SABA PLUS Antécédents de respiration sifflante survenant spontanément ou à l'effort.
Critère d'exclusion:
- Patients avec un VEMS < 1L
- Toute autre affection pulmonaire active
- Sujets incapables de donner leur consentement
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Science basique
- Répartition: N / A
- Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Patients asthmatiques
Le participant subit une bronchoscopie pour isoler les cellules épithéliales
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Évaluation de l'efficacité d'un nouvel inhibiteur de JAK/STAT, VR588, dans des cellules épithéliales isolées de patients asthmatiques
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Concentration (pg/ml) de cytokine CXCL8 dans le surnageant cellulaire après stimulation (IFN/TNF ou IL13) et conditions de traitement (VR588, FP ou CP) dans des cellules épithéliales cultivées ALI.
Délai: 21 jours
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Mesure des niveaux de cytokines dans le surnageant cellulaire après stimulation de cellules épithéliales isolées.
Pour cette étude, des cellules épithéliales de patients asthmatiques sévères (n = 9) ont été cultivées et stimulées avec soit de l'IFN/TNF, soit de l'IL-13 pour induire une inflammation.
Les cellules sont ensuite traitées avec du VR588 (concentration 2) ou avec du propionate de fluticasone (FP) ou avec du CP690553 (CP ; Tofacitinib).
Les concentrations de médicaments sont indiquées dans le titre (par ex.
10-9M).
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21 jours
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Pourcentage de cellules viables par rapport à la ligne de base après stimulation (IFN/TNF ou IL13) et conditions de traitement (VR588, FP ou CP) dans des cellules épithéliales cultivées ALI.
Délai: 21 jours
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Mesure de la viabilité cellulaire après stimulation de cellules épithéliales isolées.
Pour cette étude, des cellules épithéliales de patients asthmatiques sévères (n = 9) ont été cultivées et stimulées avec soit de l'IFN/TNF, soit de l'IL-13 pour induire une inflammation.
Les cellules sont ensuite traitées avec du VR588 (concentration 2) ou avec du propionate de fluticasone (FP) ou avec du CP690553 (CP ; Tofacitinib).
Les concentrations de médicaments sont indiquées dans le titre (par ex.
10-9M).
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21 jours
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Unités de fluorescence relative de la phosphorylation de la protéine STAT1 après stimulation (IFN/TNF ou IL13) et conditions de traitement (VR588, FP ou CP) dans des cellules épithéliales en culture ALI.
Délai: 21 jours
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Mesure de l'activation du membre phospho-STAT1 de la voie de transduction du signal JAK/STAT dans les lysats cellulaires.
Pour cette étude, des cellules épithéliales de patients asthmatiques sévères (n = 9) ont été cultivées et stimulées avec soit de l'IFN/TNF, soit de l'IL-13 pour induire une inflammation.
Les cellules sont ensuite traitées avec du VR588 (concentration 2) ou avec du propionate de fluticasone (FP) ou avec du CP690553 (CP ; Tofacitinib).
Les concentrations de médicaments sont indiquées dans le titre (par ex.
10-9M).
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21 jours
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Collaborateurs
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Fan Chung, MD, Imperial College London
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Estimation)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- 15IC2844
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