CLL の治療におけるイブルチニブと As2O3 の併用

慢性リンパ球性白血病 (CLL) は、一般的な成人白血病であり、リンパ器官、骨髄、および末梢血における分化抗原 5 クラスターおよび分化抗原 23 B リンパ球クラスターのモノクローナルで比較的成熟した陽性細胞の広範な蓄積を特徴とします。 CLL 細胞は、生存期間を延ばす欠陥のあるアポトーシスのために蓄積します。 CLL は異種疾患です。 化学免疫療法は、65 歳未満の CLL 患者に対する標準的な最前線のアプローチであり、フルダラビン、シクロホスファミド、およびリツキシマブの組み合わせが最も一般的に使用されます。 一部の CLL 患者は、ルーチンの化学免疫療法にうまく反応しません。 最新の化学免疫療法を使用した CLL の治療における最近の進歩にもかかわらず、この疾患は、同種異系移植の選択肢がある患者を除いて、ほとんどの患者にとって不治のままです。 しかし、化学免疫療法による治療には、重大な毒性と持続的な免疫抑制が伴い、骨髄抑制と感染の発生率が高くなります。 このような合併症は、65 歳以上の患者では、骨髄予備能の低下と併存疾患の存在により、より頻繁に発生し、より深刻になります。 CLL は高齢者の疾患であるため、より優れた毒性プロファイルを備えた効果的な治療法を特定することは優先度が高く、標的療法によってこの目標を達成できる可能性があります。

イブルチニブは、キナーゼ ドメインのシステイン残基 (C481) に共有結合するブルトン チロシン キナーゼ (BTK) の不可逆的な阻害剤です。 この阻害は in vitro で、穏やかな CLL 細胞アポトーシスを誘導し、増殖と B 細胞受容体 (BCR) シグナル伝達を無効にすることが示されています。 この薬剤を用いた臨床試験の結果は際立っており、再発および難治性疾患の患者の推定 26 か月無増悪生存期間 (PFS) は 75% です。 イブルチニブによる PFS は優れていますが、再発患者のこのグループの全体的な奏効率はわずか 71% であり、この薬剤および BCR 経路を標的とするすべての薬剤によって誘発されるリンパ球増加のために、患者の 88% に見られる臨床的利益に遅れをとっています。

それにもかかわらず、イブルチニブの長期的な安全性は確立されていません。 イブルチニブで治療されたほとんどの患者は部分寛解が長期化することが多いため、疾患の持続性による耐性クローンの発生には注意が必要です。 さらに、ＣＬＬ患者の約２～５％は、疾患経過および治療中にリヒター症候群または形質転換を発症する。 1年以上治療を継続した患者の重篤な有害事象の発生率は、治療の最初の年で43％、最初の年以降は32％でした。 治療開始から 1 年以内に 8% の患者が治療を中止し、1 年後に 6% の患者が治療を中止しました。 さらに、遺伝子変異がCLL患者にイブルチニブに対する耐性を引き起こし、シグナル伝達経路の変化が単一薬剤に対する耐性の一般的なメカニズムであることを考慮する. 完全な効果が得られなかった CLL 患者でより高い応答を得て、イブルチニブの治療による毒性を軽減するために、他の薬剤をイブルチニブと組み合わせることが期待されます。

しかし、三酸化砒素 (As2O3) は、急性前骨髄球性白血病 (APL) 患者における実質的な抗癌活性のために、腫瘍学の分野で世界的な関心を集めています。 興味深いことに、多くの研究により、As2O3 が APL だけでなく、単独療法または併用療法として、CLL を含むさまざまな血液悪性腫瘍でもアポトーシスを誘導できることが明らかになりました。 研究者らの以前の研究では、As2O3 が CLL 細胞のアポトーシスを誘発する可能性があり、CLL の効率的な治療薬になる可能性があることも示唆されています。