Kombination von Ibrutinib und As2O3 bei der Behandlung von CLL

Chronische lymphatische Leukämie (CLL) ist eine häufige Leukämie bei Erwachsenen, die durch die ausgedehnte Akkumulation von monoklonalen, relativ reifen, positiven B-Lymphozyten des Differenzierungsantigens 5 und des Differenzierungsantigens 23 in lymphatischen Organen, Knochenmark und peripherem Blut gekennzeichnet ist. CLL-Zellen reichern sich aufgrund einer fehlerhaften Apoptose an, was das Überleben verlängert. CLL ist eine heterogene Erkrankung. Die Chemoimmuntherapie ist der Standardansatz an vorderster Front für Patienten unter 65 Jahren mit CLL, wobei die Kombination aus Fludarabin, Cyclophosphamid und Rituximab am häufigsten verwendet wird. Einige CLL-Patienten sprechen nicht gut auf eine routinemäßige Chemoimmuntherapie an. Trotz der jüngsten Fortschritte bei der Behandlung von CLL durch den Einsatz moderner Chemoimmuntherapie bleibt die Krankheit für die meisten Patienten unheilbar, mit Ausnahme derjenigen, die die Möglichkeit einer allogenen Transplantation haben. Behandlungen mit Chemoimmuntherapie sind jedoch mit erheblichen Toxizitäten und anhaltender Immunsuppression verbunden, und die Raten von Myelosuppression und Infektionen sind hoch. Solche Komplikationen sind häufiger und schwerwiegender bei Patienten über 65 Jahren aufgrund der reduzierten Markreserve und des Vorhandenseins von Komorbiditäten. Da CLL eine Erkrankung älterer Menschen ist, hat die Identifizierung wirksamer Therapien mit besseren Toxizitätsprofilen daher eine hohe Priorität, und zielgerichtete Therapien können das Erreichen dieses Ziels ermöglichen.

Ibrutinib ist ein irreversibler Inhibitor der Bruton-Tyrosinkinase (BTK), der kovalent an den Cysteinrest (C481) in der Kinasedomäne bindet. Es wurde in vitro gezeigt, dass diese Hemmung eine mäßige Apoptose von CLL-Zellen induziert und die Proliferation und B-Zell-Rezeptor (BCR)-Signalgebung aufhebt. Die Ergebnisse klinischer Studien mit diesem Wirkstoff waren hervorragend, einschließlich eines geschätzten progressionsfreien Überlebens (PFS) von 26 Monaten von 75 % für Patienten mit rezidivierender und refraktärer Erkrankung. Obwohl das PFS mit Ibrutinib ausgezeichnet ist, beträgt die Gesamtansprechrate für diese Gruppe von Patienten mit Rückfall nur 71 % und bleibt hinter dem klinischen Nutzen zurück, der bei 88 % der Patienten aufgrund der durch dieses Mittel und alle auf den BCR-Signalweg gerichteten Mittel induzierten Lymphozytose beobachtet wurde.

Dennoch wurde die Langzeitsicherheit von Ibrutinib nicht nachgewiesen. Aufgrund der Persistenz der Erkrankung ist bei der Entwicklung resistenter Klone Vorsicht geboten, da die meisten mit Ibrutinib behandelten Patienten oft verlängerte partielle Remissionen aufweisen. Darüber hinaus entwickeln etwa 2–5 % der CLL-Patienten im Krankheitsverlauf und während der Behandlung ein Richter-Syndrom oder eine Transformation. Die Rate schwerwiegender unerwünschter Ereignisse bei Patienten, die die Behandlung über 1 Jahr oder länger fortsetzten, betrug 43 % im ersten Behandlungsjahr und 32 % nach dem ersten Jahr. Innerhalb des ersten Behandlungsjahres brachen 8 % der Patienten die Therapie ab, während 6 % die Therapie nach dem ersten Jahr abbrachen. Außerdem sind in Anbetracht der Tatsache, dass genetische Mutationen bei CLL-Patienten Resistenzen gegen Ibrutinib verursachen, und veränderte Signalwege häufige Resistenzmechanismen gegen einzelne Wirkstoffe. Es wird erwartet, dass andere Wirkstoffe mit Ibrutinib kombiniert werden, um ein besseres Ansprechen bei CLL-Patienten zu erzielen, die keine perfekte Wirkung erzielt haben, und um die Toxizität der Behandlung mit Ibrutinib zu lindern.

Arsentrioxid (As2O3) hat jedoch weltweites Interesse auf dem Gebiet der Onkologie auf sich gezogen, da es bei Patienten mit akuter Promyelozytenleukämie (APL) eine beträchtliche Antikrebsaktivität aufweist. Interessanterweise hat eine Reihe von Studien gezeigt, dass As2O3 Apoptose nicht nur bei APL, sondern auch bei einer Vielzahl von hämatologischen Malignomen, einschließlich CLL, entweder als Monotherapie oder als Kombinationstherapie induzieren kann. Die frühere Studie der Forscher deutete auch darauf hin, dass As2O3 die Apoptose von CLL-Zellen induzieren könnte und ein wirksames therapeutisches Mittel für CLL sein könnte.