Combinazione di Ibrutinib e As2O3 nel trattamento della CLL

La leucemia linfocitica cronica (LLC) è una comune leucemia dell'adulto caratterizzata dall'ampio accumulo di linfociti B monoclonali, relativamente maturi, del cluster dell'antigene di differenziazione 5 e del cluster dell'antigene di differenziazione 23 B negli organi linfoidi, nel midollo osseo e nel sangue periferico. Le cellule CLL si accumulano a causa dell'apoptosi difettosa, che prolunga la sopravvivenza. La LLC è una malattia eterogenea. La chemioimmunoterapia è l'approccio standard di prima linea per i pazienti di età inferiore ai 65 anni con CLL, con la combinazione di fludarabina, ciclofosfamide e rituximab usata più comunemente. Alcuni pazienti affetti da CLL non rispondono bene alla chemioimmunoterapia di routine. Nonostante i recenti progressi nel trattamento della CLL mediante l'uso della moderna chemioimmunoterapia, la malattia rimane incurabile per la maggior parte dei pazienti, ad eccezione di quelli che hanno la possibilità di un trapianto allogenico. Tuttavia, i trattamenti con chemioimmunoterapia sono associati a tossicità significative e immunosoppressione prolungata e i tassi di mielosoppressione e infezione sono elevati. Tali complicanze sono più frequenti e più gravi nei pazienti di età superiore ai 65 anni a causa della ridotta riserva midollare e della presenza di comorbilità. Poiché la CLL è una malattia dell'anziano, l'identificazione di terapie efficaci con migliori profili di tossicità è quindi una priorità assoluta e terapie mirate possono consentire il raggiungimento di questo obiettivo.

Ibrutinib è un inibitore irreversibile della tirosina chinasi di Bruton (BTK) che si lega in modo covalente al residuo di cisteina (C481) nel dominio della chinasi. Questa inibizione ha dimostrato in vitro di indurre una modesta apoptosi delle cellule CLL e di abolire la proliferazione e la segnalazione del recettore delle cellule B (BCR). I risultati degli studi clinici con questo agente sono stati eccezionali, inclusa una sopravvivenza libera da progressione (PFS) stimata a 26 mesi del 75% per i pazienti con malattia recidivante e refrattaria. Sebbene la PFS con ibrutinib sia eccellente, il tasso di risposta globale per questo gruppo di pazienti con recidiva è solo del 71%, in ritardo rispetto al beneficio clinico osservato nell'88% dei pazienti a causa della linfocitosi indotta da questo agente e da tutti gli agenti che agiscono sulla via del BCR.

Tuttavia, la sicurezza a lungo termine di ibrutinib non è stata stabilita. Occorre prestare attenzione allo sviluppo di cloni resistenti a causa della persistenza della malattia, perché la maggior parte dei pazienti trattati con ibrutinib spesso ha remissioni parziali prolungate. Inoltre, circa il 2-5% dei pazienti affetti da CLL svilupperà la sindrome o la trasformazione di Richter durante il decorso della malattia e il trattamento. Il tasso di eventi avversi gravi nei pazienti che hanno continuato il trattamento per 1 anno o più è stato del 43% nel primo anno di trattamento e del 32% dopo il primo anno. Entro il primo anno di trattamento, l'8% dei pazienti ha interrotto la terapia, mentre il 6% ha interrotto la terapia dopo il primo anno. Inoltre, considerando che le mutazioni genetiche causano resistenza all'ibrutinib nei pazienti affetti da CLL e le vie di segnalazione alterate sono meccanismi comuni di resistenza ai singoli agenti. Si prevede di combinare altri agenti con ibrutinib per ottenere una risposta più elevata in quei pazienti affetti da CLL che non hanno ottenuto un effetto perfetto e per alleviare la tossicità dal trattamento con ibrutinib.

Tuttavia, il triossido di arsenico (As2O3) ha attirato l'interesse mondiale nel campo dell'oncologia a causa della sua sostanziale attività antitumorale nei pazienti con leucemia promielocitica acuta (APL). È interessante notare che numerosi studi hanno rivelato che l'As2O3 può indurre l'apoptosi, non solo nell'APL, ma anche in un'ampia varietà di neoplasie ematologiche, inclusa la CLL, sia come monoterapia che come terapia combinata. Il precedente studio degli investigatori ha anche suggerito che As2O3 potrebbe indurre l'apoptosi delle cellule CLL e potrebbe essere un agente terapeutico efficiente per CLL.