依鲁替尼与 As2O3 联合治疗 CLL

慢性淋巴细胞白血病(chronic lymphocytic leukemia, CLL)是一种常见的成人白血病，其特征是单克隆的、相对成熟的、分化抗原簇5和分化抗原簇23 B淋巴细胞在淋巴器官、骨髓和外周血中广泛积聚。 CLL 细胞由于细胞凋亡缺陷而积聚，从而延长了存活期。 CLL 是一种异质性疾病。 化学免疫疗法是 65 岁以下 CLL 患者的标准一线疗法，最常用的是氟达拉滨、环磷酰胺和利妥昔单抗的组合。 一些 CLL 患者对常规化学免疫疗法反应不佳。 尽管最近在使用现代化学免疫疗法治疗 CLL 方面取得了进展，但除了那些可以选择异基因移植的患者外，大多数患者仍然无法治愈该疾病。 然而，化学免疫疗法的治疗与显着的毒性和持续的免疫抑制相关，并且骨髓抑制和感染的发生率很高。 由于骨髓储备减少和合并症的存在，此类并发症在 65 岁以上的患者中更常见且更严重。 由于 CLL 是一种老年人疾病，因此确定具有更好毒性特征的有效疗法是当务之急，而靶向疗法可能有助于实现这一目标。

Ibrutinib 是布鲁顿酪氨酸激酶 (BTK) 的不可逆抑制剂，它与激酶结构域中的半胱氨酸残基 (C481) 共价结合。 这种抑制已在体外显示可诱导适度的 CLL 细胞凋亡并消除增殖和 B 细胞受体 (BCR) 信号传导。 该药物的临床试验结果非常出色，包括复发和难治性疾病患者的估计 26 个月无进展生存期 (PFS) 为 75%。 尽管伊布替尼的 PFS 非常好，但由于该药物和所有靶向 BCR 通路的药物诱导的淋巴细胞增多，这组复发患者的总体反应率仅为 71%，落后于 88% 患者的临床获益。

然而，伊布替尼的长期安全性尚未确定。 由于疾病的持续存在，必须谨慎对待耐药克隆的发展，因为大多数接受依鲁替尼治疗的患者通常会出现长期的部分缓解。 此外，大约2-5%的CLL患者在病程和治疗过程中会出现里氏综合征或转化。 继续治疗 1 年或更长时间的患者的严重不良事件发生率在治疗的第一年为 43%，第一年后为 32%。 在治疗的第一年内，8% 的患者停止治疗，而 6% 的患者在第一年后停止治疗。 此外，考虑到基因突变导致 CLL 患者对依鲁替尼产生耐药性，信号通路改变是对单一药物耐药的常见机制。 有望将其他药物与依鲁替尼联合使用，以在那些尚未获得完美疗效的CLL患者中获得更高的反应，并减轻依鲁替尼治疗的毒性。

然而，三氧化二砷 (As2O3) 因其对急性早幼粒细胞白血病 (APL) 患者的显着抗癌活性而引起了全世界对肿瘤学领域的兴趣。 有趣的是，许多研究表明，As2O3 可以诱导细胞凋亡，不仅在 APL 中，而且在包括 CLL 在内的多种血液恶性肿瘤中，无论是作为单一疗法还是联合疗法。 研究者之前的研究也提示As2O3可以诱导CLL细胞凋亡，可能成为CLL的有效治疗药物。