Kombination af Ibrutinib og As2O3 til behandling af CLL

Kronisk lymfatisk leukæmi (CLL) er en almindelig voksen leukæmi karakteriseret ved omfattende akkumulering af monoklonale, relativt modne positive positive af klynge af differentieringsantigen 5 og klynge af differentieringsantigen 23 B-lymfocytter i lymfoide organer, knoglemarv og perifert blod. CLL-celler akkumuleres på grund af defekt apoptose, som forlænger overlevelsen. CLL er en heterogen sygdom. Kemoimmunterapi er standardfrontlinjen for patienter yngre end 65 år med CLL, hvor kombinationen af ​​fludarabin, cyclophosphamid og rituximab anvendes mest. Nogle CLL-patienter reagerer ikke godt på rutinemæssig kemoimmunterapi. På trods af de seneste fremskridt i behandlingen af ​​CLL ved brug af moderne kemoimmunterapi, forbliver sygdommen uhelbredelig for de fleste patienter med undtagelse af dem, der har mulighed for en allogen transplantation. Behandlinger med kemoimmunterapi er imidlertid forbundet med betydelig toksicitet og vedvarende immunsuppression, og hyppigheden af ​​myelosuppression og infektion er høj. Sådanne komplikationer er hyppigere og mere alvorlige hos patienter over 65 år på grund af reduceret marvreserve og tilstedeværelse af komorbiditeter. Fordi CLL er en sygdom hos ældre, er identifikation af effektive terapier med bedre toksicitetsprofiler derfor en høj prioritet, og målrettede terapier kan muliggøre opnåelse af dette mål.

Ibrutinib er en irreversibel hæmmer af Bruton tyrosinkinase (BTK), der binder kovalent til cysteinresten (C481) i kinasedomænet. Denne hæmning har vist sig in vitro at inducere beskeden CLL celle apoptose og at afskaffe proliferation og B-celle receptor (BCR) signalering. Kliniske forsøgsresultater med dette middel har været fremragende, herunder en estimeret 26-måneders progressionsfri overlevelse (PFS) på 75 % for patienter med recidiverende og refraktær sygdom. Selvom PFS med ibrutinib er fremragende, er den samlede responsrate for denne gruppe af recidiverende patienter kun 71 %, hvilket halter bagefter den kliniske fordel set hos 88 % af patienterne på grund af lymfocytose induceret af dette middel og alle midler, der er målrettet mod BCR-vejen.

Ikke desto mindre er den langsigtede sikkerhed for ibrutinib ikke blevet fastlagt. Der skal udvises forsigtighed med hensyn til udvikling af resistente kloner på grund af sygdommens persistens, fordi de fleste patienter behandlet med ibrutinib ofte har langvarige delvise remissioner. Desuden vil omkring 2-5 % af CLL-patienter udvikle Richters syndrom eller transformation under sygdomsforløbet og behandlingen. Hyppigheden af ​​alvorlige bivirkninger hos patienter, der fortsatte behandlingen i 1 år eller længere, var 43 % i det første behandlingsår og 32 % efter det første år. Inden for det første behandlingsår afbrød 8 % af patienterne behandlingen, mens 6 % afbrød behandlingen efter det første år. I betragtning af, at genetiske mutationer forårsager resistens over for ibrutinib hos CLL-patienter, og ændrede signalveje er almindelige mekanismer for resistens over for enkeltstoffer. Det forventes at kombinere andre midler med ibrutinib for at opnå højere respons hos de CLL-patienter, som ikke har opnået perfekt effekt, og for at lindre toksiciteten fra behandling af ibrutinib.

Imidlertid har arsentrioxid (As2O3) tiltrukket sig verdensomspændende interesse inden for onkologi på grund af dets betydelige anticanceraktivitet hos patienter med akut promyelocytisk leukæmi (APL). Interessant nok har en række undersøgelser afsløret, at As2O3 kan inducere apoptose, ikke kun i APL, men også i en lang række hæmatologiske maligniteter, herunder CLL, enten som monoterapi eller kombineret terapi. Forskeres tidligere undersøgelse har også antydet, at As2O3 kunne inducere CLL-cellers apoptose og kunne være et effektivt terapeutisk middel til CLL.