Połączenie ibrutynibu i As2O3 w leczeniu PBL

Przewlekła białaczka limfocytowa (PBL) jest powszechną białaczką dorosłych, charakteryzującą się rozległą akumulacją monoklonalnych, stosunkowo dojrzałych, dodatnich klastrów antygenu różnicowania 5 i klastra antygenu różnicowania 23 B limfocytów w narządach limfatycznych, szpiku kostnym i krwi obwodowej. Komórki CLL gromadzą się z powodu wadliwej apoptozy, co wydłuża przeżycie. CLL jest chorobą heterogenną. Chemoimmunoterapia jest standardowym podejściem pierwszego rzutu u pacjentów w wieku poniżej 65 lat z CLL, przy czym najczęściej stosuje się kombinację fludarabiny, cyklofosfamidu i rytuksymabu. Niektórzy pacjenci z PBL nie reagują dobrze na rutynową chemioimmunoterapię. Pomimo ostatnich postępów w leczeniu PBL z wykorzystaniem nowoczesnej chemioimmunoterapii, choroba pozostaje nieuleczalna dla większości pacjentów, z wyjątkiem tych, którzy mają możliwość przeszczepu allogenicznego. Jednak leczenie chemioimmunoterapią wiąże się ze znaczną toksycznością i utrzymującą się immunosupresją, a wskaźniki mielosupresji i infekcji są wysokie. Takie powikłania są częstsze i cięższe u pacjentów w wieku powyżej 65 lat ze względu na zmniejszoną rezerwę szpikową i obecność chorób współistniejących. Ponieważ CLL jest chorobą osób starszych, znalezienie skutecznych terapii o lepszych profilach toksyczności jest priorytetem, a terapie celowane mogą pozwolić na osiągnięcie tego celu.

Ibrutynib jest nieodwracalnym inhibitorem kinazy tyrozynowej Brutona (BTK), która wiąże się kowalencyjnie z resztą cysteiny (C481) w domenie kinazy. Wykazano in vitro, że to hamowanie indukuje niewielką apoptozę komórek CLL oraz znosi proliferację i sygnalizację receptora komórek B (BCR). Wyniki badań klinicznych z tym środkiem były znakomite, w tym szacowany 26-miesięczny czas przeżycia bez progresji choroby (PFS) wynoszący 75% u pacjentów z nawracającą i oporną na leczenie chorobą. Chociaż PFS z ibrutynibem jest doskonały, ogólny odsetek odpowiedzi w tej grupie pacjentów z nawrotem wynosi tylko 71%, co pozostaje w tyle za korzyścią kliniczną obserwowaną u 88% pacjentów z powodu limfocytozy indukowanej przez ten lek i wszystkie leki ukierunkowane na szlak BCR.

Niemniej jednak długoterminowe bezpieczeństwo ibrutynibu nie zostało ustalone. Należy zachować ostrożność w przypadku rozwoju opornych klonów ze względu na utrzymywanie się choroby, ponieważ większość pacjentów leczonych ibrutynibem często ma przedłużone częściowe remisje. Ponadto u około 2-5% pacjentów z PBL rozwinie się zespół Richtera lub transformacja w przebiegu choroby i leczeniu. Odsetek poważnych działań niepożądanych u pacjentów, którzy kontynuowali leczenie przez rok lub dłużej, wynosił 43% w pierwszym roku leczenia i 32% po pierwszym roku. W ciągu pierwszego roku leczenia 8% pacjentów przerwało terapię, a 6% po pierwszym roku. Poza tym, biorąc pod uwagę, że mutacje genetyczne powodują oporność na ibrutynib u pacjentów z CLL, a zmienione szlaki sygnałowe są powszechnymi mechanizmami oporności na pojedyncze czynniki. Oczekuje się połączenia innego środka z ibrutynibem w celu uzyskania lepszej odpowiedzi u tych pacjentów z PBL, którzy nie uzyskali doskonałego efektu oraz w celu złagodzenia toksyczności leczenia ibrutynibem.

Jednak trójtlenek arsenu (As2O3) wzbudził światowe zainteresowanie w dziedzinie onkologii ze względu na jego znaczną aktywność przeciwnowotworową u pacjentów z ostrą białaczką promielocytową (APL). Co ciekawe, wiele badań wykazało, że As2O3 może indukować apoptozę, nie tylko w APL, ale także w wielu różnych nowotworach hematologicznych, w tym CLL, zarówno w monoterapii, jak iw terapii skojarzonej. Poprzednie badania badaczy sugerowały również, że As2O3 może indukować apoptozę komórek CLL i może być skutecznym środkiem terapeutycznym dla CLL.