Ibrutinibin ja As2O3:n yhdistelmä CLL:n hoidossa

Krooninen lymfaattinen leukemia (CLL) on yleinen aikuisten leukemia, jolle on tunnusomaista monoklonaalisten, suhteellisen kypsien positiivisten erilaistumisantigeenin 5 ja erilaistumisantigeenin 23 B lymfosyyttien laaja kertyminen imusolmukkeisiin, luuytimeen ja perifeeriseen vereen. CLL-solut kerääntyvät viallisen apoptoosin vuoksi, mikä pidentää eloonjäämistä. CLL on heterogeeninen sairaus. Kemoimmunoterapia on standardi etulinjan lähestymistapa alle 65-vuotiaille CLL-potilaille, ja yleisimmin käytetään fludarabiinin, syklofosfamidin ja rituksimabin yhdistelmää. Jotkut CLL-potilaat eivät reagoi hyvin rutiininomaiseen kemoimmunoterapiaan. Huolimatta viimeaikaisista edistysaskeleista CLL:n hoidossa nykyaikaisen kemoimmunoterapian avulla, sairaus on edelleen parantumaton useimmille potilaille lukuun ottamatta niitä, joilla on mahdollisuus allogeeniseen siirtoon. Kemoimmunoterapiahoitoihin liittyy kuitenkin merkittäviä toksisuuksia ja jatkuvaa immunosuppressiota, ja myelosuppression ja infektioiden määrä on korkea. Tällaiset komplikaatiot ovat yleisempiä ja vakavampia yli 65-vuotiailla potilailla heikentyneen luuydinreservin ja muiden sairauksien vuoksi. Koska CLL on vanhusten sairaus, tehokkaiden hoitojen, joilla on paremmat toksisuusprofiilit, tunnistaminen on näin ollen ensiarvoisen tärkeää, ja kohdennetut hoidot voivat mahdollistaa tämän tavoitteen saavuttamisen.

Ibrutinibi on Bruton-tyrosiinikinaasin (BTK) peruuttamaton estäjä, joka sitoutuu kovalenttisesti kinaasidomeenin kysteiinitähteeseen (C481). Tämän eston on osoitettu in vitro indusoivan vaatimattoman CLL-soluapoptoosin ja poistavan proliferaation ja B-solureseptorin (BCR) signaloinnin. Tämän aineen kliiniset tutkimustulokset ovat olleet erinomaisia, mukaan lukien arviolta 26 kuukauden taudin etenemisvapaa eloonjääminen (PFS) 75 % potilailla, joilla on uusiutunut ja refraktorinen sairaus. Vaikka PFS ibrutinibillä on erinomainen, kokonaisvasteprosentti tässä uusiutuneiden potilaiden ryhmässä on vain 71 %, mikä on jäljessä 88 %:lla potilaista havaitusta kliinisestä hyödystä tämän aineen ja kaikkien BCR-reittiin kohdistuvien aineiden aiheuttaman lymfosytoosin vuoksi.

Ibrutinibin pitkäaikaista turvallisuutta ei kuitenkaan ole varmistettu. Varovaisuutta on noudatettava resistenttien kloonien kehittämisessä taudin jatkumisen vuoksi, koska useimmilla ibrutinibillä hoidetuilla potilailla on usein pitkittynyt osittainen remissio. Lisäksi noin 2-5 % CLL-potilaista kehittää Richterin oireyhtymän tai transformaation taudin kulun ja hoidon aikana. Vakavien haittatapahtumien määrä potilailla, jotka jatkoivat hoitoa yhden vuoden tai pidempään, oli 43 % ensimmäisen hoitovuoden aikana ja 32 % ensimmäisen hoitovuoden jälkeen. Ensimmäisen hoitovuoden aikana 8 % potilaista keskeytti hoidon, kun taas 6 % keskeytti hoidon ensimmäisen vuoden jälkeen. Lisäksi, kun otetaan huomioon, että geneettiset mutaatiot aiheuttavat resistenssiä ibrutinibille CLL-potilailla ja muuttuneet signaalireitit ovat yleisiä resistenssin mekanismeja yksittäisille aineille. Sen odotetaan yhdistävän muita aineita ibrutinibin kanssa paremman vasteen saavuttamiseksi niillä CLL-potilailla, jotka eivät ole saaneet täydellistä vaikutusta, ja lievittää ibrutinibin hoidon toksisuutta.

Arseenitrioksidi (As2O3) on kuitenkin herättänyt maailmanlaajuista kiinnostusta onkologian alalla, koska sillä on merkittävä syövänvastainen vaikutus potilailla, joilla on akuutti promyelosyyttinen leukemia (APL). Mielenkiintoista on, että useat tutkimukset ovat paljastaneet, että As2O3 voi indusoida apoptoosia, ei vain APL:ssä, vaan myös monissa erilaisissa hematologisissa pahanlaatuisissa kasvaimissa, mukaan lukien CLL, joko monoterapiana tai yhdistelmähoitona. Tutkijoiden aikaisempi tutkimus on myös ehdottanut, että As2O3 voisi indusoida CLL-solujen apoptoosia ja voisi olla tehokas terapeuttinen aine CLL:lle.