Combinación de Ibrutinib y As2O3 en el tratamiento de la LLC

La leucemia linfocítica crónica (LLC) es una leucemia común en adultos caracterizada por la acumulación extensa de linfocitos B monoclonales, relativamente maduros, positivos del grupo de antígeno de diferenciación 5 y del grupo de antígeno de diferenciación 23 en órganos linfoides, médula ósea y sangre periférica. Las células de CLL se acumulan debido a una apoptosis defectuosa, lo que prolonga la supervivencia. La LLC es una enfermedad heterogénea. La quimioinmunoterapia es el enfoque estándar de primera línea para pacientes menores de 65 años con CLL, y la combinación de fludarabina, ciclofosfamida y rituximab se usa con mayor frecuencia. Algunos pacientes con CLL no responden bien a la quimioinmunoterapia de rutina. A pesar de los avances recientes en el tratamiento de la CLL mediante el uso de quimioinmunoterapia moderna, la enfermedad sigue siendo incurable para la mayoría de los pacientes, con la excepción de aquellos que tienen la opción de un trasplante alogénico. Sin embargo, los tratamientos con quimioinmunoterapia están asociados con toxicidades significativas e inmunosupresión sostenida, y las tasas de mielosupresión e infección son altas. Tales complicaciones son más frecuentes y más graves en pacientes mayores de 65 años debido a la reserva medular reducida y la presencia de comorbilidades. Debido a que la CLL es una enfermedad de los ancianos, la identificación de terapias efectivas con mejores perfiles de toxicidad es una alta prioridad, y las terapias dirigidas pueden permitir el logro de este objetivo.

Ibrutinib es un inhibidor irreversible de la tirosina quinasa de Bruton (BTK) que se une covalentemente al residuo de cisteína (C481) en el dominio quinasa. Se ha demostrado in vitro que esta inhibición induce una apoptosis moderada de las células de LLC y suprime la proliferación y la señalización del receptor de células B (BCR). Los resultados de los ensayos clínicos con este agente han sido sobresalientes, incluida una supervivencia libre de progresión (PFS, por sus siglas en inglés) estimada a los 26 meses del 75 % para pacientes con enfermedad recidivante y refractaria. Si bien la SSP con ibrutinib es excelente, la tasa de respuesta general para este grupo de pacientes con recaída es solo del 71 %, por debajo del beneficio clínico observado en el 88 % de los pacientes debido a la linfocitosis inducida por este agente y todos los agentes dirigidos a la vía BCR.

Sin embargo, no se ha establecido la seguridad a largo plazo de ibrutinib. Se debe tener precaución para el desarrollo de clones resistentes debido a la persistencia de la enfermedad, ya que la mayoría de los pacientes tratados con ibrutinib suelen tener remisiones parciales prolongadas. Además, alrededor del 2-5 % de los pacientes con CLL desarrollarán el síndrome de Richter o la transformación durante el curso de la enfermedad y el tratamiento. La tasa de eventos adversos graves en pacientes que continuaron el tratamiento durante 1 año o más fue del 43 % en el primer año de tratamiento y del 32 % después del primer año. Dentro del primer año de tratamiento, el 8 % de los pacientes interrumpieron el tratamiento, mientras que el 6 % lo interrumpieron después del primer año. Además, considerando que las mutaciones genéticas causan resistencia a ibrutinib en pacientes con LLC y las vías de señalización alteradas son mecanismos comunes de resistencia a agentes únicos. Se espera combinar otro agente con ibrutinib para obtener una mayor respuesta en aquellos pacientes con LLC que no han obtenido un efecto perfecto y para aliviar la toxicidad del tratamiento con ibrutinib.

Sin embargo, el trióxido de arsénico (As2O3) ha atraído el interés mundial en el campo de la oncología debido a su importante actividad anticancerígena en pacientes con leucemia promielocítica aguda (APL). Curiosamente, varios estudios han revelado que el As2O3 puede inducir la apoptosis, no solo en la LPA, sino también en una amplia variedad de neoplasias malignas hematológicas, incluida la CLL, ya sea como monoterapia o como terapia combinada. El estudio previo de los investigadores también sugirió que el As2O3 podría inducir la apoptosis de las células de la LLC y podría ser un agente terapéutico eficaz para la LLC.