CLL 치료에서 이브루티닙과 As2O3의 조합

만성 림프구성 백혈병(CLL)은 림프 기관, 골수 및 말초혈액에 분화 항원 5 클러스터 및 분화 항원 23 B 림프구 클러스터의 양성인 단클론성, 상대적으로 성숙한 양성의 광범위한 축적을 특징으로 하는 일반적인 성인 백혈병입니다. CLL 세포는 결함이 있는 세포사멸로 인해 축적되어 생존을 연장합니다. CLL은 이질적인 질병입니다. 화학면역요법은 65세 미만의 CLL 환자를 위한 표준 일차 접근법으로, 가장 일반적으로 사용되는 플루다라빈, 시클로포스파미드 및 리툭시맙의 조합입니다. 일부 CLL 환자는 일상적인 화학면역요법에 잘 반응하지 않습니다. 현대 화학면역요법을 사용하여 CLL 치료의 최근 발전에도 불구하고 동종이계 이식을 선택할 수 있는 환자를 제외하고는 대부분의 환자에서 이 질병은 치료가 불가능한 상태로 남아 있습니다. 그러나 화학면역요법을 사용한 치료는 상당한 독성 및 지속적인 면역억제와 관련이 있으며 골수억제 및 감염률이 높습니다. 이러한 합병증은 65세 이상의 환자에서 골수 예비력 감소와 동반 질환의 존재로 인해 더 자주 발생하고 더 심각합니다. CLL은 노인의 질병이기 때문에 더 나은 독성 프로파일을 가진 효과적인 치료법을 식별하는 것이 우선 순위이며 표적 치료법을 통해 이 목표를 달성할 수 있습니다.

이브루티닙은 키나아제 도메인의 시스테인 잔기(C481)에 공유 결합하는 브루톤 티로신 키나아제(BTK)의 비가역적 억제제입니다. 이 억제는 적당한 CLL 세포 아폽토시스를 유도하고 증식 및 B-세포 수용체(BCR) 신호 전달을 없애는 것으로 시험관 내에서 나타났습니다. 재발성 및 불응성 질환 환자에 대한 75%의 추정 26개월 무진행 생존(PFS)을 포함하여 이 약제에 대한 임상 시험 결과는 탁월했습니다. 이브루티닙을 사용한 무진행생존(PFS)은 우수하지만, 이 재발 환자 그룹의 전체 반응률은 71%에 불과하며, 이 제제 및 BCR 경로를 표적으로 하는 모든 제제에 의해 유도된 림프구 증가증으로 인해 환자의 88%에서 볼 수 있는 임상적 이점보다 뒤떨어져 있습니다.

그럼에도 불구하고 이브루티닙의 장기적인 안전성은 확립되지 않았습니다. 이브루티닙으로 치료받은 대부분의 환자는 종종 장기간의 부분 관해를 보이기 때문에 질병의 지속으로 인한 내성 클론의 발생에 주의해야 합니다. 또한, CLL 환자의 약 2-5%는 질병 경과 및 치료 중에 리히터 증후군 또는 형질전환을 일으킬 것입니다. 1년 이상 치료를 지속한 환자의 중대한 이상반응 발생률은 치료 첫해에 43%, 첫해 이후에는 32%였습니다. 치료 첫해에 8%의 환자가 치료를 중단한 반면 6%는 첫해 이후 치료를 중단했습니다. 게다가 유전적 돌연변이가 CLL 환자에서 이브루티닙에 대한 내성을 유발하고 변경된 신호 경로가 단일 제제에 대한 내성의 일반적인 메커니즘이라는 점을 고려하면 됩니다. 완벽한 효과를 얻지 못한 CLL 환자에서 더 높은 반응을 얻고 이브루티닙 치료로 인한 독성을 완화하기 위해 다른 제제를 이브루티닙과 병용할 것으로 기대됩니다.

그러나 삼산화비소(As2O3)는 급성 전골수성 백혈병(APL) 환자에서 상당한 항암 활성을 나타내기 때문에 종양학 분야에서 전 세계적으로 관심을 끌고 있습니다. 흥미롭게도 많은 연구에서 As2O3가 APL뿐만 아니라 CLL을 포함한 다양한 혈액 악성 종양에서 단일 요법 또는 병용 요법으로 세포 사멸을 유도할 수 있음이 밝혀졌습니다. 연구자의 이전 연구는 또한 As2O3가 CLL 세포의 아폽토시스를 유도할 수 있고 CLL에 대한 효율적인 치료제가 될 수 있다고 제안했습니다.