Комбинация ибрутиниба и As2O3 в лечении ХЛЛ

Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) является распространенным лейкозом взрослых, характеризующимся обширным накоплением моноклональных, относительно зрелых, позитивных по кластеру дифференцировочного антигена 5 и кластеру дифференцировочного антигена 23 В-лимфоцитов в лимфоидных органах, костном мозге и периферической крови. Клетки CLL накапливаются из-за дефектного апоптоза, что увеличивает выживаемость. ХЛЛ — гетерогенное заболевание. Химиоиммунотерапия является стандартным подходом первой линии для пациентов моложе 65 лет с ХЛЛ, при этом наиболее часто используется комбинация флударабина, циклофосфамида и ритуксимаба. Некоторые пациенты с ХЛЛ плохо реагируют на рутинную химиоиммунотерапию. Несмотря на недавние успехи в лечении ХЛЛ с помощью современной химиоиммунотерапии, заболевание остается неизлечимым для большинства пациентов, за исключением тех, у кого есть возможность аллогенной трансплантации. Однако лечение химиоиммунотерапией связано со значительной токсичностью и устойчивой иммуносупрессией, а частота миелосупрессии и инфекции высока. Такие осложнения более часты и тяжелее у пациентов старше 65 лет из-за снижения резерва костного мозга и наличия сопутствующих заболеваний. Поскольку ХЛЛ является болезнью пожилых людей, определение эффективных методов лечения с лучшими профилями токсичности является первоочередной задачей, и таргетные методы лечения могут позволить достичь этой цели.

Ибрутиниб является необратимым ингибитором тирозинкиназы Брутона (BTK), который ковалентно связывается с остатком цистеина (C481) в киназном домене. Было показано in vitro, что это ингибирование вызывает умеренный апоптоз клеток CLL и отменяет пролиферацию и передачу сигналов B-клеточного рецептора (BCR). Результаты клинических испытаний с этим агентом были выдающимися, включая расчетную 26-месячную выживаемость без прогрессирования (ВБП) 75% для пациентов с рецидивирующим и рефрактерным заболеванием. Хотя ВБП с ибрутинибом превосходна, общая частота ответа для этой группы пациентов с рецидивом составляет всего 71%, что отстает от клинической пользы, наблюдаемой у 88% пациентов из-за лимфоцитоза, индуцированного этим препаратом и всеми препаратами, воздействующими на путь BCR.

Тем не менее долгосрочная безопасность ибрутиниба не установлена. Следует проявлять осторожность в отношении развития резистентных клонов из-за персистенции заболевания, поскольку у большинства пациентов, получающих ибрутиниб, часто наблюдаются длительные частичные ремиссии. Более того, примерно у 2-5% пациентов с ХЛЛ в процессе течения заболевания и лечения развивается синдром Рихтера или трансформация. Частота серьезных нежелательных явлений у пациентов, продолжавших лечение в течение 1 года и более, составила 43% в первый год лечения и 32% после первого года. В течение первого года лечения 8% пациентов прекратили терапию, а 6% прекратили терапию после первого года. Кроме того, учитывая, что генетические мутации вызывают резистентность к ибрутинибу у пациентов с ХЛЛ, а измененные сигнальные пути являются распространенными механизмами резистентности к отдельным препаратам. Предполагается комбинировать другой препарат с ибрутинибом, чтобы получить более высокий ответ у тех пациентов с ХЛЛ, у которых не было достигнуто идеального эффекта, и уменьшить токсичность от лечения ибрутинибом.

Тем не менее, триоксид мышьяка (As2O3) привлекает всемирный интерес в области онкологии из-за его значительной противоопухолевой активности у пациентов с острым промиелоцитарным лейкозом (ОПЛ). Интересно, что ряд исследований показал, что As2O3 может индуцировать апоптоз не только при ОФЛ, но и при широком спектре гематологических злокачественных новообразований, включая ХЛЛ, в виде монотерапии или комбинированной терапии. Предыдущее исследование исследователей также показало, что As2O3 может индуцировать апоптоз клеток CLL и может быть эффективным терапевтическим средством для CLL.