Combinatie van Ibrutinib en As2O3 bij de behandeling van CLL

Chronische lymfatische leukemie (CLL) is een veel voorkomende leukemie bij volwassenen die wordt gekenmerkt door de uitgebreide accumulatie van monoklonale, relatief volgroeide positieven van het cluster van differentiatieantigeen 5 en cluster van differentiatieantigeen 23 B-lymfocyten in lymfoïde organen, beenmerg en perifeer bloed. CLL-cellen hopen zich op vanwege defecte apoptose, wat de overleving verlengt. CLL is een heterogene ziekte. Chemo-immunotherapie is de standaard eerstelijnsbenadering voor patiënten jonger dan 65 jaar met CLL, waarbij de combinatie van fludarabine, cyclofosfamide en rituximab het meest wordt gebruikt. Sommige CLL-patiënten reageren niet goed op routinematige chemo-immunotherapie. Ondanks recente vorderingen in de behandeling van CLL door middel van moderne chemo-immunotherapie, blijft de ziekte voor de meeste patiënten ongeneeslijk, met uitzondering van degenen die de mogelijkheid hebben van een allogene transplantatie. Behandelingen met chemo-immunotherapie gaan echter gepaard met significante toxiciteiten en aanhoudende immunosuppressie, en de percentages myelosuppressie en infectie zijn hoog. Dergelijke complicaties komen vaker voor en zijn ernstiger bij patiënten ouder dan 65 jaar vanwege verminderde beenmergreserve en aanwezigheid van comorbiditeiten. Omdat CLL een ziekte van ouderen is, heeft het identificeren van effectieve therapieën met betere toxiciteitsprofielen dus een hoge prioriteit, en gerichte therapieën kunnen het bereiken van dit doel mogelijk maken.

Ibrutinib is een onomkeerbare remmer van Bruton-tyrosinekinase (BTK) die covalent bindt aan de cysteïnerest (C481) in het kinasedomein. Van deze remming is in vitro aangetoond dat het een bescheiden CLL-celapoptose induceert en proliferatie en B-celreceptor (BCR) -signalering opheft. De resultaten van klinische onderzoeken met dit middel zijn uitstekend, waaronder een geschatte progressievrije overleving (PFS) van 26 maanden van 75% voor patiënten met recidiverende en refractaire ziekte. Hoewel de PFS met ibrutinib uitstekend is, is het totale responspercentage voor deze groep recidiverende patiënten slechts 71%, wat achterblijft bij het klinische voordeel dat wordt waargenomen bij 88% van de patiënten vanwege lymfocytose die wordt geïnduceerd door dit middel en alle middelen die zich richten op de BCR-route.

Desalniettemin is de veiligheid op lange termijn van ibrutinib niet vastgesteld. Voorzichtigheid is geboden voor de ontwikkeling van resistente klonen vanwege de persistentie van de ziekte, omdat de meeste patiënten die met ibrutinib worden behandeld vaak langdurige gedeeltelijke remissies hebben. Bovendien zal ongeveer 2-5% van de CLL-patiënten het syndroom van Richter of transformatie ontwikkelen tijdens het ziekteverloop en de behandeling. Het percentage ernstige bijwerkingen bij patiënten die de behandeling gedurende 1 jaar of langer voortzetten, was 43% in het eerste jaar van de behandeling en 32% na het eerste jaar. Binnen het eerste jaar van de behandeling stopte 8% van de patiënten met de therapie, terwijl 6% de therapie stopte na het eerste jaar. Bovendien, gezien het feit dat genetische mutaties resistentie tegen ibrutinib veroorzaken bij CLL-patiënten en veranderde signaalroutes veelvoorkomende mechanismen zijn van resistentie tegen afzonderlijke middelen. Er wordt verwacht dat het een ander middel met ibrutinib combineert om een ​​hogere respons te verkrijgen bij die CLL-patiënten die geen perfect effect hebben bereikt en om de toxiciteit van de behandeling met ibrutinib te verlichten.

Arseentrioxide (As2O3) heeft echter wereldwijde belangstelling gewekt op het gebied van oncologie vanwege de substantiële antikankeractiviteit bij patiënten met acute promyelocytische leukemie (APL). Interessant is dat een aantal onderzoeken hebben aangetoond dat As2O3 apoptose kan induceren, niet alleen bij APL, maar ook bij een grote verscheidenheid aan hematologische maligniteiten, waaronder CLL, als monotherapie of als combinatietherapie. Eerder onderzoek van onderzoekers heeft ook gesuggereerd dat As2O3 apoptose van CLL-cellen zou kunnen induceren en een efficiënt therapeutisch middel voor CLL zou kunnen zijn.