Combinação de Ibrutinibe e As2O3 no Tratamento da LLC

A leucemia linfocítica crônica (LLC) é uma leucemia adulta comum caracterizada pelo acúmulo extensivo de linfócitos B monoclonais, relativamente maduros, positivos de agrupamento de antígeno de diferenciação 5 e de agrupamento de antígeno 23 de diferenciação em órgãos linfóides, medula óssea e sangue periférico. As células LLC se acumulam devido à apoptose defeituosa, o que aumenta a sobrevida. A LLC é uma doença heterogênea. A quimioimunoterapia é a abordagem de linha de frente padrão para pacientes com menos de 65 anos com LLC, com a combinação de fludarabina, ciclofosfamida e rituximabe mais comumente usada. Alguns pacientes com LLC não respondem bem à quimioimunoterapia de rotina. Apesar dos recentes avanços no tratamento da LLC por meio da quimioimunoterapia moderna, a doença permanece incurável para a maioria dos pacientes, com exceção daqueles que têm a opção de transplante alogênico. No entanto, os tratamentos com quimioimunoterapia estão associados a toxicidades significativas e imunossupressão sustentada, e as taxas de mielossupressão e infecção são altas. Tais complicações são mais frequentes e mais graves em pacientes com mais de 65 anos devido à redução da reserva medular e presença de comorbidades. Como a LLC é uma doença de idosos, a identificação de terapias eficazes com melhores perfis de toxicidade é, portanto, uma alta prioridade, e as terapias direcionadas podem permitir atingir esse objetivo.

Ibrutinibe é um inibidor irreversível da tirosina quinase de Bruton (BTK) que se liga covalentemente ao resíduo de cisteína (C481) no domínio quinase. Esta inibição demonstrou in vitro induzir a apoptose modesta das células CLL e abolir a proliferação e a sinalização do receptor de células B (BCR). Os resultados dos ensaios clínicos com este agente foram excelentes, incluindo uma sobrevida livre de progressão (PFS) estimada de 26 meses de 75% para pacientes com doença recidivante e refratária. Embora a PFS com ibrutinibe seja excelente, a taxa de resposta geral para esse grupo de pacientes recidivantes é de apenas 71%, ficando atrás do benefício clínico observado em 88% dos pacientes devido à linfocitose induzida por esse agente e todos os agentes direcionados à via BCR.

No entanto, a segurança a longo prazo do ibrutinibe não foi estabelecida. Deve-se ter cuidado com o desenvolvimento de clones resistentes devido à persistência da doença, pois a maioria dos pacientes tratados com ibrutinibe frequentemente apresenta remissões parciais prolongadas. Além disso, cerca de 2-5% dos pacientes com LLC desenvolverão a síndrome de Richter ou transformação durante o curso da doença e tratamento. A taxa de eventos adversos graves em pacientes que continuaram o tratamento por 1 ano ou mais foi de 43% no primeiro ano de tratamento e de 32% após o primeiro ano. No primeiro ano de tratamento, 8% dos pacientes interromperam a terapia, enquanto 6% interromperam a terapia após o primeiro ano. Além disso, considerando que mutações genéticas causam resistência ao ibrutinibe em pacientes com LLC e vias de sinalização alteradas são mecanismos comuns de resistência a agentes isolados. Espera-se combinar outro agente com ibrutinib para obter maior resposta nos pacientes com LLC que não obtiveram efeito perfeito e para aliviar a toxicidade do tratamento com ibrutinib.

No entanto, o trióxido de arsênico (As2O3) atraiu interesse mundial no campo da oncologia devido à sua substancial atividade anticancerígena em pacientes com leucemia promielocítica aguda (LPA). Curiosamente, vários estudos revelaram que o As2O3 pode induzir apoptose, não apenas na APL, mas também em uma ampla variedade de neoplasias hematológicas, incluindo a LLC, seja como monoterapia ou terapia combinada. O estudo anterior dos investigadores também sugeriu que o As2O3 poderia induzir a apoptose das células da LLC e poderia ser um agente terapêutico eficiente para a LLC.