Kombinace ibrutinibu a As2O3 v léčbě CLL

Chronická lymfocytární leukémie (CLL) je běžná leukémie dospělých charakterizovaná rozsáhlou akumulací monoklonálních, relativně zralých pozitiv shluku diferenciačního antigenu 5 a shluku diferenciačního antigenu 23 B lymfocytů v lymfoidních orgánech, kostní dřeni a periferní krvi. CLL buňky se hromadí kvůli defektní apoptóze, která prodlužuje přežití. CLL je heterogenní onemocnění. Chemoimunoterapie je standardním přístupem první linie u pacientů mladších 65 let s CLL, přičemž nejčastěji se používá kombinace fludarabinu, cyklofosfamidu a rituximabu. Někteří pacienti s CLL nereagují dobře na rutinní chemoimunoterapii. Přes nedávné pokroky v léčbě CLL pomocí moderní chemoimunoterapie zůstává toto onemocnění pro většinu pacientů nevyléčitelné s výjimkou těch, kteří mají možnost alogenní transplantace. Léčba chemoimunoterapií je však spojena s významnou toxicitou a trvalou imunosupresí a míra myelosuprese a infekce je vysoká. Tyto komplikace jsou častější a závažnější u pacientů starších 65 let kvůli snížené dřeňové rezervě a přítomnosti komorbidit. Vzhledem k tomu, že CLL je onemocněním starších osob, je identifikace účinných terapií s lepšími profily toxicity vysokou prioritou a cílené terapie mohou umožnit dosažení tohoto cíle.

Ibrutinib je ireverzibilní inhibitor Bruton tyrosinkinázy (BTK), který se kovalentně váže na cysteinový zbytek (C481) v kinázové doméně. Bylo prokázáno, že tato inhibice in vitro indukuje mírnou apoptózu CLL buněk a ruší proliferaci a signalizaci B-buněčných receptorů (BCR). Výsledky klinických studií s touto látkou byly vynikající, včetně odhadovaného 26měsíčního přežití bez progrese (PFS) 75 % u pacientů s relabujícím a refrakterním onemocněním. Přestože PFS s ibrutinibem je vynikající, celková míra odpovědi u této skupiny pacientů s relapsem je pouze 71 %, což zaostává za klinickým přínosem pozorovaným u 88 % pacientů kvůli lymfocytóze indukované tímto přípravkem a všemi přípravky zacílenými na dráhu BCR.

Nicméně dlouhodobá bezpečnost ibrutinibu nebyla stanovena. Při vývoji rezistentních klonů je třeba postupovat opatrně kvůli přetrvávání onemocnění, protože většina pacientů léčených ibrutinibem má často prodloužené parciální remise. Navíc asi u 2-5 % pacientů s CLL se během průběhu onemocnění a léčby vyvine Richterův syndrom nebo transformace. Četnost závažných nežádoucích účinků u pacientů, kteří pokračovali v léčbě 1 rok nebo déle, byla 43 % v prvním roce léčby a 32 % po prvním roce. Během prvního roku léčby ukončilo léčbu 8 % pacientů, zatímco po prvním roce léčbu ukončilo 6 %. Kromě toho, uvážíme-li, že genetické mutace způsobují rezistenci na ibrutinib u pacientů s CLL a pozměněné signální dráhy jsou běžnými mechanismy rezistence vůči jednotlivým látkám. Očekává se, že bude kombinováno další činidlo s ibrutinibem, aby se dosáhlo vyšší odpovědi u těch pacientů s CLL, kteří nedosáhli dokonalého účinku, a zmírní se toxicita léčby ibrutinibem.

Oxid arsenitý (As2O3) však přitahuje celosvětový zájem v oblasti onkologie pro svou významnou protirakovinnou aktivitu u pacientů s akutní promyelocytární leukémií (APL). Je zajímavé, že řada studií odhalila, že As2O3 může indukovat apoptózu nejen u APL, ale také u široké škály hematologických malignit, včetně CLL, buď jako monoterapie nebo kombinovaná terapie. Předchozí studie výzkumníků také naznačila, že As2O3 by mohl indukovat apoptózu CLL buněk a mohl by být účinným terapeutickým činidlem pro CLL.