Ibrutinib és As2O3 kombinációja a CLL kezelésében

A krónikus limfocitás leukémia (CLL) egy gyakori felnőttkori leukémia, amelyet monoklonális, viszonylag érett 5-ös differenciálódási antigén és 23-as differenciálódási antigén B limfociták klaszterének kiterjedt felhalmozódása jellemez a limfoid szervekben, a csontvelőben és a perifériás vérben. A CLL sejtek a hibás apoptózis miatt halmozódnak fel, ami meghosszabbítja a túlélést. A CLL heterogén betegség. A kemoimmunoterápia a 65 évnél fiatalabb, CLL-ben szenvedő betegek standard frontvonalbeli megközelítése, a fludarabin, a ciklofoszfamid és a rituximab kombinációjával a leggyakrabban. Egyes CLL-betegek nem reagálnak jól a rutin kemoimmunterápiára. A CLL kezelésében a modern kemoimmunoterápia alkalmazásával elért közelmúltbeli előrelépések ellenére a betegség a legtöbb beteg számára továbbra is gyógyíthatatlan, kivéve azokat, akiknek lehetőségük van allogén transzplantációra. A kemoimmunterápiás kezelések azonban jelentős toxicitásokkal és tartós immunszuppresszióval járnak, és magas a mieloszuppresszió és a fertőzések aránya. Az ilyen szövődmények gyakoribbak és súlyosabbak a 65 év feletti betegeknél a csökkent csontvelői tartalék és a társbetegségek jelenléte miatt. Mivel a CLL az idősek betegsége, ezért a jobb toxicitási profillal rendelkező hatékony terápiák azonosítása kiemelt prioritás, és a célzott terápiák lehetővé tehetik e cél elérését.

Az ibrutinib a Bruton tirozin kináz (BTK) irreverzibilis inhibitora, amely kovalensen kötődik a kináz doménben lévő cisztein aminosavhoz (C481). Erről a gátlásról in vitro kimutatták, hogy mérsékelt CLL-sejt-apoptózist indukál, és megszünteti a proliferációt és a B-sejt-receptor (BCR) jelátvitelt. Az ezzel a szerrel végzett klinikai vizsgálatok eredményei kiemelkedőek, beleértve a 26 hónapos progressziómentes túlélést (PFS) 75%-ra visszaeső és refrakter betegségben szenvedő betegek esetében. Bár az ibrutinib alkalmazása mellett a PFS kiváló, a relapszusos betegek ezen csoportjában az általános válaszarány csak 71%, ami elmarad a betegek 88%-ánál tapasztalt klinikai előnytől az e szer által kiváltott limfocitózis és a BCR útvonalat célzó összes ágens miatt.

Ennek ellenére az ibrutinib hosszú távú biztonságosságát nem igazolták. A betegség fennmaradása miatt óvatosan kell eljárni rezisztens klónok kialakulásával, mivel a legtöbb ibrutinibbel kezelt betegnél gyakran elhúzódó részleges remissziók jelentkeznek. Ezenkívül a CLL-betegek körülbelül 2-5%-ánál alakul ki Richter-szindróma vagy átalakulás a betegség lefolyása és a kezelés során. A súlyos mellékhatások aránya azoknál a betegeknél, akik 1 évig vagy tovább folytatták a kezelést, 43% volt a kezelés első évében és 32% az első év után. A kezelés első évében a betegek 8%-a, míg az első év után 6%-a hagyta abba a kezelést. Ezen túlmenően, figyelembe véve, hogy a genetikai mutációk rezisztenciát okoznak az ibrutinibbel szemben CLL-betegekben, és a megváltozott jelátviteli útvonalak az egyedi ágensekkel szembeni rezisztencia gyakori mechanizmusai. Várhatóan más szereket is kombinálnak az ibrutinibbel, hogy nagyobb választ kapjanak azoknál a CLL-es betegeknél, akik nem értek el tökéletes hatást, és hogy enyhítsék az ibrutinib kezeléséből adódó toxicitást.

Az arzén-trioxid (As2O3) azonban világszerte felkeltette az érdeklődést az onkológia területén, mivel jelentős rákellenes hatása van akut promielocitás leukémiában (APL) szenvedő betegeknél. Érdekes módon számos tanulmány feltárta, hogy az As2O3 apoptózist indukálhat, nemcsak APL-ben, hanem sokféle hematológiai rosszindulatú daganatban, beleértve a CLL-t is, akár monoterápiaként, akár kombinált terápiaként. A kutatók korábbi tanulmányai arra is utaltak, hogy az As2O3 CLL-sejtek apoptózisát indukálhatja, és hatékony terápiás szer lehet a CLL kezelésére.