進行性固形悪性腫瘍（FAK-PD1）におけるFAK（デファクチニブ）およびPD-1（ペムブロリズマブ）阻害の研究
進行性固形悪性腫瘍患者（FAK-PD1）におけるFAK（デファクチニブ）とPD-1（ペムブロリズマブ）阻害の組み合わせの安全性、忍容性、予備的活性を評価する第I/IIA相試験
調査の概要
詳細な説明
プログラム細胞死受容体 1 (PD-1) 遮断は、膀胱がん、黒色腫、腎臓がん、非小細胞肺がん (NSCLC) などの腫瘍タイプで単剤療法の奏効率が 20 ～ 50% である、忍容性の高い新しいがん免疫療法です。耐久性のある利点があります。 ただし、他の腫瘍タイプ (膵臓がんなど) は反応が乏しく、追加の免疫抑制性腫瘍微小環境相互作用の存在により、多くの患者で PD-1 遮断の活性が制限される可能性があります。 研究者らは最近、前臨床研究で、Focal Adhesion Kinase (FAK) 阻害が腫瘍免疫微小環境の複数の側面を再モデル化し、阻害性 Treg、TAM、CAF、および MDSC から活性な CD8+ T 細胞をサポートするものにバランスをシフトできることを示しました。相乗的な抗PD-1療法に適した適応免疫応答。
現在の臨床研究では、FAK 阻害剤 (defactinib/VS-6063) を PD-1 阻害剤 (ペンブロリズマブ) と安全かつ忍容的に併用できるかどうかを調査し、この新しい組み合わせによる抗がん免疫療法の改善を早期に示します。 研究者は、3 つの主要な腫瘍タイプに焦点を当てます。すべてのがんは明らかに改善された治療法を必要としています。 PD-1遮断の中等度の単剤療法活性を増強することを目的としたNSCLC。膵臓がん、このさもなければ耐性のあるがんの免疫学的活性を解放することを目指しています。そして最後に、中皮腫では、NF2 変異を有する中皮腫の約 50% における FAK 阻害の合成致死性を介した潜在的な追加の作用機序を含め、両方の薬剤が単剤療法活性を有する可能性があることを新たなデータが示唆しています。
デファクチニブ (VS-6063、FAK 阻害剤) とペムブロリズマブ (抗 PD-1) 療法の併用の第 I/IIa 相臨床試験。最初は「オールカマー」用量漸増段階、その後最適用量での拡大コホート(a) 膵臓がん; (b) NSCLC; (c) 中皮腫。 安全性、忍容性、および臨床活動が調査されるだけでなく、生物学的効果を特徴付け、潜在的な予測的および薬力学的バイオマーカーを調査するための広範な翻訳作業が行われます。
フェーズ I
次のように、腫瘍の種類によって選択されていない、治療抵抗性の進行性固形悪性腫瘍を伴う、「オールカマー」第I相集団における用量漸増：
コホート 200 mg (IV) ペムブロリズマブ 3 週間ごと: プラス 200 mg (経口) デファクチニブ 1 日 2 回 200 mg (IV) ペムブロリズマブ 3 週間ごと: プラス 400 mg (経口) デファクチニブ 1 日 2 回
フェーズⅡ
膵管腺癌、非小細胞肺癌および中皮腫の拡大 (それぞれ 15 ～ 16 人の評価可能な患者)。
膵臓
反応評価のための膵臓の拡張 (単腕)。 治療前および治療の 14 日後の任意のペア生検。 最初からペムブロリズマブ＋デファクチニブ（VS-6063）による併用療法（c.f. NSCLC と中皮腫の拡大については以下を参照)。 6からのデータが利用可能な場合、臨床反応と忍容性について暫定的な無益性評価を持つ15人の評価可能な患者。
- 腫瘍の微小環境が複数の薬剤の活動を制限すると考えられている、古典的な「間質」がん。 しかし、免疫療法を可能にするために腫瘍微小環境を再モデル化するためのさまざまなアプローチに関する広範な前臨床データ。
- 最小限の単剤抗 PD-1/PD-L1 活性は、感度への変換の仮説と、これに対する予測バイオマーカーを調査します。
NSCLC
組織バイオマーカーのための NSCLC ペア生検の拡大。 治療前および治療の約 14 日後に必須の生検。 同時治療後、またはデファクチニブ（VS-6063）単剤療法の慣らし運転後に、治療中の生検を受ける患者を 1:1 の無作為化分割。 11からのデータが利用可能な場合、臨床反応および忍容性についての暫定的な無益性評価を有する16の評価可能な患者。
- 中等度の単剤抗 PD-1/PD-L1 活性は、感度の増幅の仮説と、これに対する予測バイオマーカーを調査します。
- メカニズムバイオマーカーの証明のペア生検評価（FAKシグナル伝達、腫瘍免疫微小環境）。
中皮腫
組織バイオマーカーのための中皮腫対生検の拡大。 治療前および治療の約 14 日後に必須の生検。 併用療法後、またはデファクチニブ（VS-6063）単剤療法の導入後に、治療中の生検を受ける患者を 1:1 の無作為分割）。 11からのデータが利用可能な場合、臨床反応および忍容性についての暫定的な無益性評価を有する16の評価可能な患者。
- 新興の単剤免疫チェックポイント、および潜在的な FAK 阻害活性は、マルチモーダルな組み合わせ活性 (微小環境、チェックポイント、および合成致死性) の仮説と、これに対する予測バイオマーカーを調査します。
- メカニズムバイオマーカーの証明のペア生検評価（FAKシグナル伝達、腫瘍免疫微小環境）。
研究の種類
入学 (予想される)
段階
- フェーズ2
- フェーズ 1
連絡先と場所
研究場所
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Belfast、イギリス、BT9 7BL
- 募集
- Belfast Health and Social Care Trust, Cancer Centre, Lisburn Road
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コンタクト：
- Melanie Morris
- メール：melanie.morris@belfasttrust.hscni.net
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主任研究者：
- Vicky Coyle, Dr
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Edinburgh、イギリス、EH4 2XR
- 募集
- Edinburgh Cancer Research Centre, Western General Hospital
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コンタクト：
- Olga Demyanov
- メール：olga.demyanov@ed.ac.uk
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Glasgow、イギリス、G12 0YN
- 募集
- Beatson West of Scotland Cancer Centre
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コンタクト：
- Jeff Evans
- メール：j.evans@beatson.gla.ac.uk
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主任研究者：
- Jeff Evans, Prof
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Leicester、イギリス、LE2 7LX
- 募集
- Department of Cancer Studies, University of Leicester, Leicester Royal Infirmary
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コンタクト：
- Dean Fennell
- メール：df132@leicester.ac.uk
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主任研究者：
- Dean Fennell, Prof
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Southampton、イギリス、SO16 6YD
- 募集
- Cancer Research UK Centre, Southampton University Hospitals and University of Southampton
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コンタクト：
- Christian Ottensmeier
- メール：c.h.ottensmeier@soton.ac.uk
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主任研究者：
- Christian Ottensmeier, Prof
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
受講資格のある性別
説明
包含基準:
すべての患者:
- インフォームド、書面による同意
- 同意取得時の年齢が18歳以上の男女
- -ECOGパフォーマンスステータス0または1、過去2週間以上の悪化なし
- 少なくとも3か月の平均余命
- -irRECIST基準に従って測定可能な疾患であり、以前の治療以降（または治療中）に客観的に進行した測定可能な病変が少なくとも1つある
- -治療開始前の7日以内の血液調査での適切な骨髄、肝臓、および腎機能
- 患者はすべての適切な標準治療を提供されている必要があります (または認可されている場合は、抗 PD-1/PD-L1 療法の前に示されているすべての治療)。
- -患者は、研究の過程で適切な避妊手段を使用することに同意する必要があります 治験薬の最後の投与から120日後
- -出産の可能性のある女性は、投与開始前の72時間以内に妊娠検査で陰性でなければなりません
- 利用可能なアーカイブ組織を提供することに同意する
用量漸増 (フェーズ I):
- 組織サンプル（コア生検または切除標本）が利用可能であることを確認した、進行性固形腫瘍タイプの病理学的診断
膵臓の拡張 (フェーズ IIa):
- 組織サンプル（コア生検または切除標本）が入手可能であることを確認した膵管腺癌の病理診断
NSCLC拡大（フェーズIIa）：
- 非小細胞肺がん（NSCLC）の病理診断
- 再生検に適した病変
- 適格期間中の腫瘍物質を含むベースライン生検
- 研究におけるペア生検の同意
中皮腫の拡大 (フェーズ IIa):
- 中皮腫の病理診断
- 再生検に適した病変
- 適格期間中の腫瘍物質を含むベースライン生検
- 研究におけるペア生検の同意
除外基準:
すべての患者:
- -過去5年間の追加の浸潤がん（治療および管理された限局性非黒色腫皮膚がんまたは子宮頸部上皮内がん、または1年以上安定している無痛性前立腺がんを除く）
- -治療を受けていない無症候性でない限り、中枢神経系への転移がなく、画像上で安定しており、前の4週間にステロイドを必要としない
- -介入研究、全身がん治療、または過去4週間のモノクローナル抗体（マイトマイシンCおよびニトロ尿素の場合は6週間）
- 過去4週間の生ワクチン
- -過去2週間の全身性免疫抑制剤。 免疫抑制剤には、プレドニゾロン (1 日 15 mg 以上の用量) またはデキサメタゾン (1 日 2 mg 以上の用量) などのステロイドが含まれます。
補充療法（例： 副腎または下垂体の機能不全などに対する生理的コルチコステロイド補充療法）は、全身治療の形態とは見なされません
- 免疫不全の診断
- -過去2年間に全身治療を必要とした活動性の自己免疫疾患（すなわち、疾患修飾薬、コルチコステロイドまたは免疫抑制薬の使用による）。 補充療法（例： サイロキシン、インスリン、または副腎または下垂体の機能不全に対する生理的コルチコステロイド補充療法など）は、全身治療の形態とは見なされません
- -既知の間質性肺疾患または活動性の非感染性肺炎
- -結核（TB）、ヒト免疫不全ウイルス（HIV）、または活動性のB型またはC型肝炎の既知の病歴
- その他の重度または管理されていない全身性疾患 (例: コントロールされていない高血圧、最近の心筋梗塞、臓器不全または活動性感染症)
- -疲労、食欲不振、吐き気または下痢を含むが、脱毛症を除く、最適な支持療法にもかかわらず、以前の治療からのグレード1（CTCAE v4.03）を超える残留（非実験室）毒性
- 妊娠または授乳
- 経口薬を飲み込んだり吸収したりする能力の制限
- デファクチニブ（VS-6063）、ペムブロリズマブまたは賦形剤（L-ヒスチジン、L-ヒスチジン塩酸塩一水和物、スクロースまたはポリソルベート80を含む）に対する過敏症
- -試験の結果を混乱させる可能性のある状態、治療法、または検査室異常の履歴または現在の証拠、試験の全期間にわたる被験者の参加を妨げる、または参加する被験者の最善の利益にならない、担当研究者の意見では
- 抗PD-1または抗PDL1剤による以前の治療
- -他の免疫刺激性抗がん剤による以前の重度または生命を脅かす皮膚有害反応
- 現在の固形臓器移植レシピエント
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：非ランダム化
- 介入モデル：並列代入
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：用量 - エスカレーション
腫瘍の種類によって選択されていない、治療抵抗性の進行性固形悪性腫瘍を伴う、「オールカマー」第I相集団におけるDoes-escalation。 それぞれ最大 6 人の評価可能な患者の 2 つのコホート:
介入:
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アーム/グループの説明との相互参照
他の名前：
アーム/グループの説明との相互参照
他の名前：
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実験的：膵臓
反応評価のための膵臓の拡張 (単腕)。
治療前および治療の 14 日後の任意のペア生検。
全員が最初からペムブロリズマブ + デファクチニブ (VS-6063) による同時治療を受けることになる (cf.
NSCLC と中皮腫の拡大については以下を参照)。
6からのデータが利用可能な場合、臨床反応および忍容性について中間無益性評価を有する15人の評価可能な患者
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アーム/グループの説明との相互参照
他の名前：
アーム/グループの説明との相互参照
他の名前：
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実験的：NSCLC
組織バイオマーカーのための NSCLC ペア生検の拡大。
治療前および治療の約 14 日後に必須の生検。
併用療法後、またはデファクチニブ（VS-6063）単剤療法の慣らし運転後に、必須の治療中生検を受ける患者を 1:1 の無作為化分割。
11からのデータが利用可能な場合、臨床反応および忍容性についての暫定的な無益性評価を有する16の評価可能な患者。
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アーム/グループの説明との相互参照
他の名前：
アーム/グループの説明との相互参照
他の名前：
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実験的：中皮腫
組織バイオマーカーのための中皮腫対生検の拡大。
治療前および治療の約 14 日前に必須の生検。
同時治療後、またはデファクチニブ（VS-6063）単剤療法の導入後に、治療中の生検を受けた患者の1：1の無作為化分割。
11からのデータが利用可能な場合、臨床反応および忍容性についての暫定的な無益性評価を有する16の評価可能な患者。
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アーム/グループの説明との相互参照
他の名前：
アーム/グループの説明との相互参照
他の名前：
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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CTCAE v4.03 を使用した有害事象 (AE) (用量制限毒性 (DLT) および最大耐用量 (MTD) を決定するため)
時間枠：6ヵ月
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CTCAE v4.03 有害事象の記録を使用して、ペムブロリズマブと組み合わせたデファクチニブの忍容性プロファイルと最適用量を評価します。
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6ヵ月
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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IrRECIST による最良の客観的応答を使用した客観的応答率 (ORR)
時間枠：3年
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進行性固形悪性腫瘍患者におけるデファクチニブとペムブロリズマブの組み合わせの irRECIST による奏効率を評価します。
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3年
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応答期間 (DoR)
時間枠：3年
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進行性固形悪性腫瘍患者におけるデファクチニブとペムブロリズマブの組み合わせの irRECIST による応答の持続時間を評価します。
期間は、放射線学的反応（CRまたはPR）を示す最初のスキャンから（irRECISTが確認された）進行まで測定されます。
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3年
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無増悪生存期間 (PFS)
時間枠：3年
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進行性固形悪性腫瘍患者におけるデファクチニブとペムブロリズマブの併用による無増悪生存期間を評価します。
期間は、登録から (irRECIST が確認された) 進行まで測定されます。
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3年
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FAK Y397 リン酸化の変化
時間枠：2週間
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ベースライン生検と2週間の治療後の再生検の間のFAK Y397リン酸化の変化
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2週間
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免疫細胞浸潤の変化
時間枠：2週間
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2週間の治療後のベースライン生検と再生検の間の免疫細胞浸潤の変化
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2週間
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協力者と研究者
協力者
捜査官
- 主任研究者：Stefan Symeonides、Edinburgh Cancer Research Centre, University of Edinburgh, Western General Hospital, Edinburgh EH4 2XR
- 主任研究者：Jeff Evans、Beatson West of Scotland Cancer Centre, 1053 Great Western Road, Glasgow G12 0YN
- 主任研究者：Christian Ottensmeier、Cancer Research UK Centre, Southampton University Hospitals and University of Southampton, Southampton SO16 6YD
- 主任研究者：Dean Fennell、Department of Cancer Studies, University of Leicester, Leicester Royal Infirmary, Leicester LE2 7LX
- 主任研究者：Vicky Coyle、Belfast Health and Social Care Trust, Cancer Centre, Lisburn Road, Belfast BT9 7BL
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (予想される)
研究の完了 (予想される)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (見積もり)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- GN15ON133
- 2015-003928-31 (EudraCT番号)
個々の参加者データ (IPD) の計画
個々の参加者データ (IPD) を共有する予定はありますか?
医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
米国FDA規制機器製品の研究
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