Badanie hamowania FAK (defactinib) i PD-1 (pembrolizumab) w zaawansowanych nowotworach litych (FAK-PD1)
Badanie fazy I/IIA mające na celu ocenę bezpieczeństwa, tolerancji i wstępnej aktywności kombinacji hamowania FAK (defaktynib) i PD-1 (pembrolizumab) u pacjentów z zaawansowanymi nowotworami litymi (FAK-PD1)
Przegląd badań
Status
Interwencja / Leczenie
Szczegółowy opis
Blokada receptora programowanej śmierci komórkowej 1 (PD-1) jest dobrze tolerowaną nową immunoterapią przeciwnowotworową, z odsetkiem odpowiedzi na monoterapię wynoszącym 20-50% w typach nowotworów, takich jak pęcherz moczowy, czerniak, rak nerki i niedrobnokomórkowy rak płuca (NSCLC), wraz z z trwałą korzyścią. Jednak inne typy nowotworów (takie jak rak trzustki) słabo reagowały i jest prawdopodobne, że aktywność blokady PD-1 jest ograniczona u wielu pacjentów przez obecność dodatkowych immunosupresyjnych interakcji mikrośrodowiska guza. Badacze wykazali niedawno w badaniach przedklinicznych, że hamowanie ogniskowej kinazy adhezyjnej (FAK) może ponownie modelować wiele aspektów mikrośrodowiska immunologicznego guza, przesuwając równowagę z hamujących Treg, TAM, CAF i MDSC, na taki, który wspiera aktywną komórkę T CD8 + adaptacyjna odpowiedź immunologiczna, odpowiednia do synergistycznej terapii anty-PD-1.
Bieżące badanie kliniczne zbada, czy hamowanie FAK (defactinib / VS-6063) można bezpiecznie i tolerować w połączeniu z blokadą PD-1 (pembrolizumab), z wczesnymi wskazaniami ulepszonej immunoterapii przeciwnowotworowej dzięki tej nowej kombinacji. Badacze skupią się na trzech kluczowych typach nowotworów, z których wszystkie wymagają udoskonalonych terapii. NSCLC, mające na celu zwiększenie umiarkowanej aktywności monoterapii blokady PD-1; raka trzustki, mającego na celu uwolnienie aktywności immunologicznej w tym skądinąd opornym raku; i wreszcie międzybłoniaka, gdzie pojawiające się dane sugerują, że oba środki mogą wykazywać aktywność w monoterapii, w tym potencjalny dodatkowy sposób działania poprzez syntetyczną śmiertelność hamowania FAK u około 50% międzybłoniaka z mutacją NF2.
Badanie kliniczne fazy I/IIa defaktynibu (VS-6063, inhibitor FAK) w połączeniu z terapią pembrolizumabem (anty-PD-1), początkowo w fazie zwiększania dawki „wszystkich chętnych”, a następnie w kohortach ekspansji przy optymalnych dawkach u pacjentów z: (a) rakiem trzustki; (b) NSCLC; oraz (c) międzybłoniak. Zbadane zostaną bezpieczeństwo, tolerancja i aktywność kliniczna, a także szeroko zakrojone prace translacyjne w celu scharakteryzowania skutków biologicznych i zbadania potencjalnych biomarkerów prognostycznych i farmakodynamicznych.
FAZA PIERWSZA
Eskalacja dawki w populacji „wszystkich chętnych” fazy I, z opornymi na leczenie zaawansowanymi nowotworami litymi, niewyselekcjonowanymi według typu guza, jak następuje:
Kohorty 200 mg (iv.) pembrolizumabu co 3 tygodnie: plus 200 mg (doustnie) defactinibu dwa razy na dobę 200 mg (iv.) pembrolizumabu co 3 tygodnie: plus 400 mg (doustnie) defactinibu dwa razy na dobę
ETAP II
Nacieki w gruczolakoraku przewodowym trzustki, niedrobnokomórkowym raku płuc i międzybłoniaku (każdy 15-16 pacjentów podlegających ocenie).
trzustkowy
Ekspansja trzustki w celu oceny odpowiedzi (jedno ramię). Opcjonalnie sparowane biopsje przed leczeniem i po 14 dniach leczenia. Jednoczesna terapia pembrolizumabem + defactinibem (VS-6063) od początku (por. ekspansje NSCLC i międzybłoniaka poniżej). 15 ocenianych pacjentów z tymczasową oceną daremności odpowiedzi klinicznej i tolerancji, gdy dane są dostępne od 6.
- Klasyczny rak „podścieliskowy”, w którym uważa się, że mikrośrodowisko guza ogranicza aktywność wielu czynników. Jednak szerokie dane przedkliniczne dotyczące różnych podejść do ponownego modelowania mikrośrodowiska guza, aby umożliwić immunoterapię.
- Minimalna aktywność anty-PD-1/PD-L1 pojedynczego środka, bada hipotezę konwersji do wrażliwości i prognostyczne biomarkery dla tego.
NSCLC
Ekspansja sparowanej biopsji NSCLC dla biomarkerów tkankowych. Obowiązkowe biopsje przed leczeniem i po około 14 dniach leczenia. Losowy podział 1:1 pacjentów, u których wykonano biopsję w trakcie leczenia po równoczesnej terapii lub po wstępnej monoterapii defactinibem (VS-6063). 16 ocenianych pacjentów z tymczasową oceną daremności odpowiedzi klinicznej i tolerancji, gdy dane są dostępne od 11.
- Umiarkowana jednoczynnikowa aktywność anty-PD-1/PD-L1 bada hipotezę amplifikacji czułości i prognostycznych biomarkerów w tym zakresie.
- Sparowana biopsja oceny dowodu biomarkerów mechanizmu (sygnalizacja FAK, mikrośrodowisko immunologiczne guza).
międzybłoniak
Ekspansja sparowanej biopsji międzybłoniaka dla biomarkerów tkankowych. Obowiązkowe biopsje przed leczeniem i po około 14 dniach leczenia. losowy podział 1:1 pacjentów, u których wykonano biopsję w trakcie leczenia po równoczesnej terapii lub po wstępnej monoterapii defactinibem (VS-6063). 16 ocenianych pacjentów z tymczasową oceną daremności odpowiedzi klinicznej i tolerancji, gdy dane są dostępne od 11.
- Pojawiający się pojedynczy czynnik immunologiczny punkt kontrolny, a także potencjalna aktywność inhibitora FAK, badają hipotezę o multimodalnej aktywności kombinowanej (mikrośrodowisko, punkt kontrolny i śmiertelność syntetyczna), a także prognostyczne biomarkery tego.
- Sparowana biopsja oceny dowodu biomarkerów mechanizmu (sygnalizacja FAK, mikrośrodowisko immunologiczne guza).
Typ studiów
Zapisy (Oczekiwany)
Faza
- Faza 2
- Faza 1
Kontakty i lokalizacje
Lokalizacje studiów
-
-
-
Belfast, Zjednoczone Królestwo, BT9 7BL
- Rekrutacyjny
- Belfast Health and Social Care Trust, Cancer Centre, Lisburn Road
-
Kontakt:
- Melanie Morris
- E-mail: melanie.morris@belfasttrust.hscni.net
-
Główny śledczy:
- Vicky Coyle, Dr
-
Edinburgh, Zjednoczone Królestwo, EH4 2XR
- Rekrutacyjny
- Edinburgh Cancer Research Centre, Western General Hospital
-
Kontakt:
- Olga Demyanov
- E-mail: olga.demyanov@ed.ac.uk
-
Glasgow, Zjednoczone Królestwo, G12 0YN
- Rekrutacyjny
- Beatson West of Scotland Cancer Centre
-
Kontakt:
- Jeff Evans
- E-mail: j.evans@beatson.gla.ac.uk
-
Główny śledczy:
- Jeff Evans, Prof
-
Leicester, Zjednoczone Królestwo, LE2 7LX
- Rekrutacyjny
- Department of Cancer Studies, University of Leicester, Leicester Royal Infirmary
-
Kontakt:
- Dean Fennell
- E-mail: df132@leicester.ac.uk
-
Główny śledczy:
- Dean Fennell, Prof
-
Southampton, Zjednoczone Królestwo, SO16 6YD
- Rekrutacyjny
- Cancer Research UK Centre, Southampton University Hospitals and University of Southampton
-
Kontakt:
- Christian Ottensmeier
- E-mail: c.h.ottensmeier@soton.ac.uk
-
Główny śledczy:
- Christian Ottensmeier, Prof
-
-
Kryteria uczestnictwa
Kryteria kwalifikacji
Wiek uprawniający do nauki
Akceptuje zdrowych ochotników
Płeć kwalifikująca się do nauki
Opis
Kryteria przyjęcia:
Wszyscy pacjenci:
- Świadoma, pisemna zgoda
- Mężczyzna lub kobieta, w wieku co najmniej 18 lat w momencie wyrażenia zgody
- Stan sprawności ECOG 0 lub 1, bez pogorszenia w ciągu ostatnich 2 tygodni
- Oczekiwana długość życia co najmniej 3 miesiące
- Mierzalna choroba według kryteriów irRECIST, z co najmniej jedną mierzalną zmianą, która obiektywnie postępuje od (lub w trakcie) jakiejkolwiek wcześniejszej terapii
- Odpowiednia czynność szpiku kostnego, wątroby i nerek w badaniach krwi w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia
- Pacjentom musi zostać zaoferowane wszystkie odpowiednie leczenie standardowe (lub wszystkie wskazane przed terapią anty-PD-1/PD-L1, jeśli jest to licencjonowane)
- Pacjenci muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiednich środków antykoncepcyjnych w trakcie trwania badania przez 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku
- Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego w ciągu 72 godzin przed rozpoczęciem dawkowania
- Zgoda na dostarczenie wszelkich dostępnych materiałów archiwalnych
Zwiększanie dawki (faza I):
- Diagnostyka patologiczna dowolnego zaawansowanego typu guza litego, z potwierdzeniem, że dostępna jest próbka tkanki (biopsja gruboigłowa lub wycinek)
Ekspansja trzustki (faza IIa):
- Rozpoznanie patologiczne gruczolakoraka przewodowego trzustki z potwierdzeniem, że dostępna jest próbka tkanki (biopsja gruboigłowa lub wycinek)
Ekspansja NSCLC (faza IIa):
- Diagnostyka patologiczna niedrobnokomórkowego raka płuca (NSCLC)
- Zmiana nadająca się do powtórnej biopsji
- Wyjściowa biopsja zawierająca materiał guza podczas kwalifikacji
- Zgoda na sparowane biopsje w badaniu
Ekspansja międzybłoniaka (faza IIa):
- Diagnostyka patologiczna międzybłoniaka
- Zmiana nadająca się do powtórnej biopsji
- Wyjściowa biopsja zawierająca materiał guza podczas kwalifikacji
- Zgoda na sparowane biopsje w badaniu
Kryteria wyłączenia:
Wszyscy pacjenci:
- Dodatkowy inwazyjny rak w ciągu ostatnich 5 lat (inny niż leczony i kontrolowany zlokalizowany nieczerniakowy rak skóry lub rak in situ szyjki macicy lub łagodny rak gruczołu krokowego, który był stabilny przez > 1 rok)
- Wszelkie przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego, o ile nie są leczone i bezobjawowe, a także stabilne w badaniach obrazowych i niewymagające sterydów w ciągu ostatnich 4 tygodni
- Wszelkie badania interwencyjne, ogólnoustrojowe terapie przeciwnowotworowe lub przeciwciała monoklonalne w ciągu ostatnich 4 tygodni (6 tygodni dla mitomycyny C i nitrozomoczników)
- Wszelkie żywe szczepionki w ciągu ostatnich 4 tygodni
- Ogólnoustrojowe leki immunosupresyjne w ciągu ostatnich 2 tygodni. Leki immunosupresyjne obejmują steroidy, takie jak prednizolon (dawki ≥ 15 mg na dobę) lub deksametazon (dawki ≥ 2 mg na dobę).
Terapia zastępcza (np. fizjologiczna kortykosteroidowa terapia zastępcza w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej itp.) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego
- Rozpoznanie niedoboru odporności
- Czynna choroba autoimmunologiczna, która wymagała leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. z zastosowaniem leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki itp.) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego
- Znana śródmiąższowa choroba płuc lub aktywne, niezakaźne zapalenie płuc
- Znana historia gruźlicy (TB), ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) lub czynnego zapalenia wątroby typu B lub C
- Inne ciężkie lub niekontrolowane choroby ogólnoustrojowe (np. niekontrolowane nadciśnienie tętnicze, niedawno przebyty zawał mięśnia sercowego, niewydolność narządowa lub czynna infekcja)
- Resztkowa (nielaboratoryjna) toksyczność większa niż stopień 1 (CTCAE v4.03) z poprzednich terapii pomimo optymalnego leczenia wspomagającego, w tym zmęczenie, jadłowstręt, nudności lub biegunka, ale z wyjątkiem łysienia
- Ciąża lub laktacja
- Ograniczona zdolność do połykania lub wchłaniania leków doustnych
- Nadwrażliwość na defactinib (VS-6063), pembrolizumab lub substancje pomocnicze (w tym L-histydynę, jednowodny chlorowodorek L-histydyny, sacharozę lub polisorbat 80)
- Historia lub obecne dowody jakiegokolwiek stanu, terapii lub nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, które mogłyby zakłócić wyniki badania, zakłócać udział uczestnika przez cały czas trwania badania lub udział w nim nie leży w najlepszym interesie uczestnika w opinii prowadzącego badanie
- Wcześniejsze leczenie lekiem anty-PD-1 lub anty-PDL1
- Ciężka lub zagrażająca życiu reakcja niepożądana skóry na inne immunostymulujące leki przeciwnowotworowe w przeszłości
- Obecny biorca przeszczepu narządu miąższowego
Plan studiów
Jak projektuje się badanie?
Szczegóły projektu
- Główny cel: Leczenie
- Przydział: Nielosowe
- Model interwencyjny: Przydział równoległy
- Maskowanie: Brak (otwarta etykieta)
Broń i interwencje
Grupa uczestników / Arm |
Interwencja / Leczenie |
|---|---|
|
Eksperymentalny: Dawka - eskalacja
Eskalacja w populacji „wszystkich chętnych” fazy I, z opornymi na leczenie zaawansowanymi nowotworami litymi, niewyselekcjonowanymi według typu guza. Dwie kohorty składające się z maksymalnie 6 pacjentów w każdej:
Interwencje:
|
odsyłacz z opisami ramienia/grupy
Inne nazwy:
odsyłacz z opisami ramienia/grupy
Inne nazwy:
|
|
Eksperymentalny: Trzustkowy
Ekspansja trzustki w celu oceny odpowiedzi (jedno ramię).
Opcjonalnie sparowane biopsje przed leczeniem i po 14 dniach leczenia.
Wszyscy mieliby od początku równoczesną terapię pembrolizumabem + defactinibem (VS-6063) (por.
ekspansje NSCLC i międzybłoniaka poniżej).
15 pacjentów podlegających ocenie z tymczasową oceną nieskuteczności odpowiedzi klinicznej i tolerancji, gdy dostępne są dane z 6
|
odsyłacz z opisami ramienia/grupy
Inne nazwy:
odsyłacz z opisami ramienia/grupy
Inne nazwy:
|
|
Eksperymentalny: NSCLC
Ekspansja sparowanej biopsji NSCLC dla biomarkerów tkankowych.
Obowiązkowe biopsje przed leczeniem i po około 14 dniach leczenia.
Randomizowany podział 1:1 pacjentów, u których wykonano obowiązkową biopsję w trakcie leczenia po równoczesnej terapii lub po wstępnej monoterapii defactinibem (VS-6063).
16 ocenianych pacjentów z tymczasową oceną daremności odpowiedzi klinicznej i tolerancji, gdy dane są dostępne od 11.
|
odsyłacz z opisami ramienia/grupy
Inne nazwy:
odsyłacz z opisami ramienia/grupy
Inne nazwy:
|
|
Eksperymentalny: Międzybłoniak
Ekspansja sparowanej biopsji międzybłoniaka dla biomarkerów tkankowych.
Obowiązkowe biopsje przed leczeniem i około 14 dnia leczenia.
Randomizowany podział 1:1 pacjentów, u których wykonano biopsję w trakcie leczenia po równoczesnej terapii lub po wstępnej monoterapii defactinibem (VS-6063).
16 ocenianych pacjentów z tymczasową oceną daremności odpowiedzi klinicznej i tolerancji, gdy dane są dostępne od 11.
|
odsyłacz z opisami ramienia/grupy
Inne nazwy:
odsyłacz z opisami ramienia/grupy
Inne nazwy:
|
Co mierzy badanie?
Podstawowe miary wyniku
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Zdarzenia niepożądane (AE) przy użyciu CTCAE v4.03 (w celu określenia toksyczności ograniczającej dawkę (DLT) i maksymalnej tolerowanej dawki (MTD))
Ramy czasowe: 6 miesięcy
|
Oceń profil tolerancji i optymalną dawkę defaktynibu w skojarzeniu z pembrolizumabem, korzystając z rejestracji zdarzeń niepożądanych CTCAE v4.03.
|
6 miesięcy
|
Miary wyników drugorzędnych
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Wskaźnik obiektywnych odpowiedzi (ORR), przy użyciu najlepszej obiektywnej odpowiedzi według irRECIST
Ramy czasowe: 3 lata
|
Oceń wskaźnik odpowiedzi, za pomocą irRECIST, na połączenie defactinibu i pembrolizumabu u pacjentów z zaawansowanymi nowotworami litymi.
|
3 lata
|
|
Czas trwania odpowiedzi (DoR)
Ramy czasowe: 3 lata
|
Ocenić czas trwania odpowiedzi, za pomocą irRECIST, kombinacji defactinibu i pembrolizumabu u pacjentów z zaawansowanymi nowotworami litymi.
Czas trwania będzie mierzony od pierwszego skanu wykazującego odpowiedź radiologiczną (CR lub PR) do progresji (potwierdzonej przez irRECIST).
|
3 lata
|
|
Przeżycie bez progresji choroby (PFS)
Ramy czasowe: 3 lata
|
Ocena przeżycia wolnego od progresji choroby w przypadku kombinacji defactinibu i pembrolizumabu u pacjentów z zaawansowanymi nowotworami litymi.
Czas trwania będzie mierzony od rejestracji do progresji (potwierdzonej przez irRECIST).
|
3 lata
|
|
Zmiana fosforylacji FAK Y397
Ramy czasowe: 2 tygodnie
|
zmiana fosforylacji FAK Y397 między biopsją wyjściową a biopsją powtórną po 2 tygodniach terapii
|
2 tygodnie
|
|
Zmiana w nacieku komórek odpornościowych
Ramy czasowe: 2 tygodnie
|
zmiana nacieku z komórek układu odpornościowego między wyjściową biopsją a powtórną biopsją po 2 tygodniach leczenia
|
2 tygodnie
|
Współpracownicy i badacze
Sponsor
Współpracownicy
Śledczy
- Główny śledczy: Stefan Symeonides, Edinburgh Cancer Research Centre, University of Edinburgh, Western General Hospital, Edinburgh EH4 2XR
- Główny śledczy: Jeff Evans, Beatson West of Scotland Cancer Centre, 1053 Great Western Road, Glasgow G12 0YN
- Główny śledczy: Christian Ottensmeier, Cancer Research UK Centre, Southampton University Hospitals and University of Southampton, Southampton SO16 6YD
- Główny śledczy: Dean Fennell, Department of Cancer Studies, University of Leicester, Leicester Royal Infirmary, Leicester LE2 7LX
- Główny śledczy: Vicky Coyle, Belfast Health and Social Care Trust, Cancer Centre, Lisburn Road, Belfast BT9 7BL
Daty zapisu na studia
Główne daty studiów
Rozpoczęcie studiów (Rzeczywisty)
Zakończenie podstawowe (Oczekiwany)
Ukończenie studiów (Oczekiwany)
Daty rejestracji na studia
Pierwszy przesłany
Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości
Pierwszy wysłany (Oszacować)
Aktualizacje rekordów badań
Ostatnia wysłana aktualizacja (Rzeczywisty)
Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości
Ostatnia weryfikacja
Więcej informacji
Terminy związane z tym badaniem
Dodatkowe istotne warunki MeSH
- Choroby Układu Pokarmowego
- Choroby Układu Oddechowego
- Nowotwory według typu histologicznego
- Nowotwory
- Choroby płuc
- Nowotwory według lokalizacji
- Nowotwory gruczołowe i nabłonkowe
- Choroby układu hormonalnego
- Nowotwory Układu Pokarmowego
- Nowotwory gruczołów dokrewnych
- Nowotwory Układu Oddechowego
- Nowotwory klatki piersiowej
- Rak, Bronchogenny
- Nowotwory oskrzeli
- Nowotwory płuc
- Choroby trzustki
- Gruczolak
- Nowotwory, mezotelium
- Rak, płuco niedrobnokomórkowe
- Nowotwory trzustki
- Międzybłoniak
- Środki przeciwnowotworowe
- Środki przeciwnowotworowe, immunologiczne
- Pembrolizumab
Inne numery identyfikacyjne badania
- GN15ON133
- 2015-003928-31 (Numer EudraCT)
Plan dla danych uczestnika indywidualnego (IPD)
Planujesz udostępniać dane poszczególnych uczestników (IPD)?
Informacje o lekach i urządzeniach, dokumenty badawcze
Bada produkt leczniczy regulowany przez amerykańską FDA
Bada produkt urządzenia regulowany przez amerykańską FDA
Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .