Tutkimus FAK:n (defaktinibi) ja PD-1:n (pembrolitsumabi) estämisestä pitkälle edenneissä kiinteissä pahanlaatuisissa kasvaimissa (FAK-PD1)
Vaiheen I/IIA tutkimus FAK:n (defaktinibi) ja PD-1:n (pembrolitsumabi) yhdistelmän turvallisuuden, siedettävyyden ja alustavan vaikutuksen arvioimiseksi potilailla, joilla on edennyt kiinteitä pahanlaatuisia kasvaimia (FAK-PD1)
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Interventio / Hoito
Yksityiskohtainen kuvaus
Ohjelmoidun solukuolemareseptorin 1 (PD-1) salpaus on hyvin siedetty uusi syövän immunoterapia, jonka monoterapiavaste on 20-50 % kasvaintyypeissä, kuten virtsarakon, melanooman, munuais- ja ei-pienisoluisen keuhkosyöpään (NSCLC) sekä kestävällä edulla. Muut kasvaintyypit (kuten haimasyöpä) ovat kuitenkin reagoineet huonosti, ja on todennäköistä, että PD-1-salpauksen aktiivisuutta rajoittaa monilla potilailla ylimääräiset immunosuppressiiviset kasvaimen mikroympäristövuorovaikutukset. Tutkijat ovat äskettäin osoittaneet prekliinisissä tutkimuksissa, että fokaaliadheesiokinaasin (FAK) esto voi mallintaa useita tuumorin immuuni-mikroympäristön näkökohtia ja siirtää tasapainoa inhiboivista Tregeistä, TAMeista, CAF:eista ja MDSC:istä sellaiseen, joka tukee aktiivista CD8+ T-solua. adaptiivinen immuunivaste, joka sopii synergistiseen anti-PD-1-hoitoon.
Nykyisessä kliinisessä tutkimuksessa selvitetään, voidaanko FAK:n esto (defactinib/VS-6063) yhdistää turvallisesti ja siedettävästi PD-1-salpaukseen (pembrolitsumabi), jolloin tämän uuden yhdistelmän syövänvastaisen immunoterapian varhaiset merkit osoittavat. Tutkijat keskittyvät kolmeen keskeiseen kasvaintyyppiin, kaikkiin syöpiin, jotka tarvitsevat selkeästi parempia hoitoja. NSCLC, jonka tarkoituksena on lisätä PD-1-salpauksen kohtalaista monoterapiavaikutusta; haimasyöpä, jonka tarkoituksena on vapauttaa immunologinen aktiivisuus tässä muuten vastustuskykyisessä syövässä; ja lopuksi mesoteliooma, jossa uudet tiedot viittaavat siihen, että molemmilla aineilla voi olla monoterapiavaikutusta, mukaan lukien mahdollinen lisävaikutus FAK:n eston synteettisen kuolleisuuden kautta ~50 %:ssa mesotelioomasta, jossa on NF2-mutaatio.
Vaiheen I/IIa kliininen tutkimus defaktinibistä (VS-6063, FAK-estäjä) yhdessä pembrolitsumabihoidon (anti-PD-1) kanssa, aluksi "kaikki tulokkaat" -annoksen korotusvaiheessa ja myöhemmin laajennuskohorteissa optimaalisilla annoksilla potilailla, joilla on: (a) haimasyöpä; (b) NSCLC; ja (c) mesoteliooma. Turvallisuutta, siedettävyyttä ja kliinistä aktiivisuutta tutkitaan sekä laajaa translaatiotyötä biologisten vaikutusten karakterisoimiseksi ja mahdollisten ennustavien ja farmakodynaamisten biomarkkereiden tutkimiseksi.
VAIHE I
Annoksen nostaminen "kaikki tulokkaat" -vaiheen I populaatiossa, jossa on hoitoon reagoimattomia edenneitä kiinteitä pahanlaatuisia kasvaimia, joita ei ole valittu kasvaintyypin mukaan seuraavasti:
Kohortit 200 mg (IV) pembrolitsumabia joka 3. viikko: plus 200 mg (suun kautta) defaktinibia kahdesti vuorokaudessa 200 mg (IV) pembrolitsumabia joka 3. viikko: plus 400 mg (suun kautta) defaktinibia kahdesti vuorokaudessa
VAIHE II
Laajennukset haiman duktaalisen adenokarsinooman, ei-pienisoluisen keuhkosyövän ja mesoteliooman hoidossa (kukin 15–16 arvioitavaa potilasta).
Haima
Haiman laajennus vasteen arviointia varten (yksi käsi). Valinnaiset paribiopsiat ennen hoitoa ja 14 päivän hoidon jälkeen. Samanaikainen hoito pembrolitsumabilla + defaktinibilla (VS-6063) alusta alkaen (vrt. NSCLC ja mesotelioomalaajennukset alla). 15 arvioitavaa potilasta, joiden kliinisen vasteen ja siedettävyyden väliaikainen hyödyttömyysarviointi, kun tiedot ovat saatavilla 6.
- Klassinen "stromaalinen" syöpä, jossa kasvaimen mikroympäristön uskotaan rajoittavan useiden tekijöiden aktiivisuutta. Kuitenkin laajat prekliiniset tiedot erilaisista lähestymistavoista kasvaimen mikroympäristön uudelleenmallintamiseksi immunoterapian mahdollistamiseksi.
- Minimaalinen yhden aineen anti-PD-1/PD-L1-aktiivisuus, tutkii hypoteesia muuttumisesta herkkyydeksi ja ennustavia biomarkkereita tälle.
NSCLC
NSCLC-paribiopsian laajennus kudosbiomarkkereille. Pakolliset biopsiat ennen hoitoa ja noin 14 päivän hoidon jälkeen. 1:1 satunnaistettu jakauma potilaista, joille hoidon aikana on otettu biopsia samanaikaisen hoidon tai defactinibi (VS-6063) -monoterapiajakson jälkeen. 16 arvioitavissa olevaa potilasta, joiden kliinisen vasteen ja siedettävyyden väliaikainen hyödyttömyysarviointi, kun tiedot ovat saatavilla 11.
- Kohtuullinen yhden aineen anti-PD-1/PD-L1-aktiivisuus tutkii hypoteesia herkkyyden vahvistumisesta ja ennustavia biomarkkereita tälle.
- Mekanismibiomarkkerien (FAK-signalointi, kasvaimen immuuni-mikroympäristö) biopsia-arviointi.
Mesoteliooma
Mesotelioomaparibiopsian laajennus kudosten biomarkkereille. Pakolliset biopsiat ennen hoitoa ja noin 14 päivän hoidon jälkeen. 1:1 satunnaistettu jakautuminen potilaista, joille on otettu hoidon aikana biopsia samanaikaisen hoidon tai defactinibi (VS-6063) -monoterapiaajon jälkeen). 16 arvioitavissa olevaa potilasta, joiden kliinisen vasteen ja siedettävyyden väliaikainen hyödyttömyysarviointi, kun tiedot ovat saatavilla 11.
- Kehittyvä yhden aineen immuunitarkistuspiste sekä mahdollinen FAK-inhibiittoriaktiivisuus tutkivat hypoteesia multimodaalisesta yhdistelmäaktiivisuudesta (mikroympäristö, tarkistuspiste ja synteettinen kuolleisuus) sekä tämän ennustavia biomarkkereita.
- Mekanismibiomarkkerien (FAK-signalointi, kasvaimen immuuni-mikroympäristö) biopsia-arviointi.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Odotettu)
Vaihe
- Vaihe 2
- Vaihe 1
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
-
Belfast, Yhdistynyt kuningaskunta, BT9 7BL
- Rekrytointi
- Belfast Health and Social Care Trust, Cancer Centre, Lisburn Road
-
Ottaa yhteyttä:
- Melanie Morris
- Sähköposti: melanie.morris@belfasttrust.hscni.net
-
Päätutkija:
- Vicky Coyle, Dr
-
Edinburgh, Yhdistynyt kuningaskunta, EH4 2XR
- Rekrytointi
- Edinburgh Cancer Research Centre, Western General Hospital
-
Ottaa yhteyttä:
- Olga Demyanov
- Sähköposti: olga.demyanov@ed.ac.uk
-
Glasgow, Yhdistynyt kuningaskunta, G12 0YN
- Rekrytointi
- Beatson West of Scotland Cancer Centre
-
Ottaa yhteyttä:
- Jeff Evans
- Sähköposti: j.evans@beatson.gla.ac.uk
-
Päätutkija:
- Jeff Evans, Prof
-
Leicester, Yhdistynyt kuningaskunta, LE2 7LX
- Rekrytointi
- Department of Cancer Studies, University of Leicester, Leicester Royal Infirmary
-
Ottaa yhteyttä:
- Dean Fennell
- Sähköposti: df132@leicester.ac.uk
-
Päätutkija:
- Dean Fennell, Prof
-
Southampton, Yhdistynyt kuningaskunta, SO16 6YD
- Rekrytointi
- Cancer Research UK Centre, Southampton University Hospitals and University of Southampton
-
Ottaa yhteyttä:
- Christian Ottensmeier
- Sähköposti: c.h.ottensmeier@soton.ac.uk
-
Päätutkija:
- Christian Ottensmeier, Prof
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Sukupuolet, jotka voivat opiskella
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
Kaikki potilaat:
- Tietoinen, kirjallinen suostumus
- Mies tai nainen, vähintään 18-vuotias suostumuksen antamishetkellä
- ECOG-suorituskykytila 0 tai 1, ei heikentynyt edellisten 2 viikon aikana
- Elinajanodote vähintään 3 kuukautta
- Mitattavissa oleva sairaus irRECIST-kriteerien mukaan, jossa on vähintään yksi mitattavissa oleva leesio, joka on objektiivisesti edennyt minkä tahansa aikaisemman hoidon jälkeen (tai sen jälkeen)
- Riittävä luuytimen, maksan ja munuaisten toiminta veritutkimuksissa 7 päivän sisällä ennen hoidon aloittamista
- Potilaille on täytynyt tarjota kaikkia asianmukaisia standardinmukaisia hoitoja (tai kaikkia niitä, jotka on osoitettu ennen anti-PD-1/PD-L1-hoitoa, jos niillä on lupa)
- Potilaiden on suostuttava käyttämään asianmukaisia ehkäisymenetelmiä tutkimuksen ajan 120 päivän ajan viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen
- Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen raskaustesti 72 tunnin kuluessa ennen annostelun aloittamista
- Suostumus kaikkien saatavilla olevien arkistotiedostojen toimittamiseen
Annoksen nostaminen (vaihe I):
- Minkä tahansa edenneen kiinteän kasvaintyypin patologinen diagnoosi ja vahvistus siitä, että kudosnäyte (ydinbiopsia tai resektoitu näyte) on saatavilla
Haiman laajeneminen (vaihe IIa):
- Haiman duktaalisen adenokarsinooman patologinen diagnoosi ja vahvistus siitä, että kudosnäyte (ydinbiopsia tai leikattu näyte) on saatavilla
NSCLC-laajennus (vaihe IIa):
- Ei-pienisoluisen keuhkosyövän (NSCLC) patologinen diagnoosi
- Toistuvaan biopsiaan soveltuva vaurio
- Perustason biopsia, joka sisältää kasvainmateriaalia kelpoisuuden aikana
- Suostumus paribiopsiaan tutkimukseen
Mesoteliooman laajeneminen (vaihe IIa):
- Mesoteliooman patologinen diagnoosi
- Toistuvaan biopsiaan soveltuva vaurio
- Perustason biopsia, joka sisältää kasvainmateriaalia kelpoisuuden aikana
- Suostumus paribiopsiaan tutkimukseen
Poissulkemiskriteerit:
Kaikki potilaat:
- Ylimääräinen invasiivinen syöpä viimeisen 5 vuoden aikana (muu kuin hoidettu ja kontrolloitu paikallinen ei-melanooma-ihosyöpä tai kohdunkaulan karsinooma in situ tai indolentti eturauhassyöpä, joka on pysynyt vakaana yli vuoden)
- Kaikki keskushermoston etäpesäkkeet, ellei niitä ole hoidettu ja oireettomia, samoin kuin stabiileja kuvantamisessa eivätkä vaadi steroideja edellisten 4 viikon aikana
- Kaikki interventiotutkimukset, systeemiset syöpähoidot tai monoklonaaliset vasta-aineet viimeisten 4 viikon aikana (6 viikkoa mitomysiini C:lle ja nitrosureoille)
- Kaikki elävät rokotteet edellisten 4 viikon aikana
- Systeemiset immunosuppressiiviset aineet edellisten 2 viikon aikana. Immunosuppressiivisia aineita ovat steroidit, kuten prednisoloni (annokset ≥ 15 mg päivässä) tai deksametasoni (annokset ≥ 2 mg päivässä).
Korvaushoito (esim. fysiologista kortikosteroidikorvaushoitoa lisämunuaisen tai aivolisäkkeen vajaatoimintaan jne.) ei pidetä systeemisenä hoitomuotona
- Immuunivajavuuden diagnoosi
- Aktiivinen autoimmuunisairaus, joka on vaatinut systeemistä hoitoa viimeisen 2 vuoden aikana (eli sairautta modifioivien aineiden, kortikosteroidien tai immunosuppressiivisten lääkkeiden käytön yhteydessä). Korvaushoito (esim. tyroksiinia, insuliinia tai fysiologista kortikosteroidikorvaushoitoa lisämunuaisen tai aivolisäkkeen vajaatoimintaan jne.) ei pidetä systeemisenä hoitomuotona
- Tunnettu interstitiaalinen keuhkosairaus tai aktiivinen, ei-tarttuva pneumoniitti
- Tunnettu tuberkuloosi (TB), ihmisen immuunikatovirus (HIV) tai aktiivinen hepatiitti B tai C
- Muut vakavat tai hallitsemattomat systeemiset sairaudet (esim. hallitsematon verenpainetauti, äskettäinen sydäninfarkti, elimen vajaatoiminta tai aktiivinen infektio)
- Aiemmista hoidoista optimaalisesta tukihoidosta huolimatta jäännöstoksisuus (ei-laboratorio) yli asteen 1 (CTCAE v4.03), mukaan lukien väsymys, anoreksia, pahoinvointi tai ripuli, mutta lukuun ottamatta hiustenlähtöä
- Raskaus tai imetys
- Rajoitettu kyky niellä tai imeä suun kautta otettavia lääkkeitä
- Yliherkkyys defaktinibille (VS-6063), pembrolitsumabille tai apuaineille (mukaan lukien L-histidiini, L-histidiinihydrokloridimonohydraatti, sakkaroosi tai polysorbaatti 80)
- Aiemmat tai nykyiset todisteet tilasta, hoidosta tai laboratoriopoikkeavuudesta, joka saattaa sekoittaa kokeen tuloksia, häiritä koehenkilön osallistumista kokeeseen koko ajan tai ei ole tutkittavan edun mukaista osallistua , hoitavan tutkijan mielestä
- Aikaisempi hoito anti-PD-1- tai anti-PDL1-aineella
- Aiempi vakava tai hengenvaarallinen ihohaittareaktio muiden immuunijärjestelmää stimuloivien syöpälääkkeiden kanssa
- Nykyinen kiinteä elinsiirron vastaanottaja
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Ei satunnaistettu
- Inventiomalli: Rinnakkaistehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: Annos - eskalaatio
Eskaloituu "kaikki tulokkaat" -vaiheen I populaatiossa, jossa on hoitoa kestäviä pitkälle edenneitä pahanlaatuisia kasvaimia, joita ei ole valittu kasvaintyypin mukaan. Kaksi kohorttia, joissa kussakin on enintään kuusi potilasta:
Interventiot:
|
ristiviittaus käsien/ryhmien kuvausten kanssa
Muut nimet:
ristiviittaus käsien/ryhmien kuvausten kanssa
Muut nimet:
|
|
Kokeellinen: Haima
Haiman laajennus vasteen arviointia varten (yksi käsi).
Valinnaiset paribiopsiat ennen hoitoa ja 14 päivän hoidon jälkeen.
Kaikki saisivat samanaikaista hoitoa pembrolitsumabilla + defaktinibilla (VS-6063) alusta alkaen (vrt.
NSCLC ja mesotelioomalaajennukset alla).
15 arvioitavaa potilasta, joiden kliinisen vasteen ja siedettävyyden väliaikainen hyödyttömyysarviointi, kun tiedot ovat saatavilla 6.
|
ristiviittaus käsien/ryhmien kuvausten kanssa
Muut nimet:
ristiviittaus käsien/ryhmien kuvausten kanssa
Muut nimet:
|
|
Kokeellinen: NSCLC
NSCLC-paribiopsian laajennus kudosbiomarkkereille.
Pakolliset biopsiat ennen hoitoa ja noin 14 päivän hoidon jälkeen.
1:1 satunnaistettu jakautuminen potilaista, joille on otettu pakollinen hoidonaikainen biopsia samanaikaisen hoidon tai defactinibi (VS-6063) -monoterapiajakson jälkeen.
16 arvioitavissa olevaa potilasta, joiden kliinisen vasteen ja siedettävyyden väliaikainen hyödyttömyysarviointi, kun tiedot ovat saatavilla 11.
|
ristiviittaus käsien/ryhmien kuvausten kanssa
Muut nimet:
ristiviittaus käsien/ryhmien kuvausten kanssa
Muut nimet:
|
|
Kokeellinen: Mesoteliooma
Mesotelioomaparibiopsian laajennus kudosten biomarkkereille.
Pakolliset biopsiat ennen hoitoa ja noin 14 päivän hoidon jälkeen.
1:1 satunnaistettu jakautuminen potilaista, jotka saivat hoidon aikana koepalan samanaikaisen hoidon tai defactinibi (VS-6063) monoterapian sisäänajon jälkeen.
16 arvioitavissa olevaa potilasta, joiden kliinisen vasteen ja siedettävyyden väliaikainen hyödyttömyysarviointi, kun tiedot ovat saatavilla 11.
|
ristiviittaus käsien/ryhmien kuvausten kanssa
Muut nimet:
ristiviittaus käsien/ryhmien kuvausten kanssa
Muut nimet:
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Haittatapahtumat (AE) CTCAE v4.03:lla (annosta rajoittavien toksisuuksien (DLT) ja suurimman siedetyn annoksen (MTD) määrittämiseksi)
Aikaikkuna: 6 kuukautta
|
Arvioi defaktinibin siedettävyysprofiili ja optimaalinen annos yhdessä pembrolitsumabin kanssa käyttämällä CTCAE v4.03 -haittatapahtumaa.
|
6 kuukautta
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Objektiivinen vastausprosentti (ORR), käyttäen irRECISTin parasta objektiivista vastausta
Aikaikkuna: 3 vuotta
|
Arvioi defaktinibin ja pembrolitsumabin yhdistelmän vasteprosentti irRECISTin avulla potilailla, joilla on edennyt kiinteitä pahanlaatuisia kasvaimia.
|
3 vuotta
|
|
Vastauksen kesto (DoR)
Aikaikkuna: 3 vuotta
|
Arvioi defactinibin ja pembrolitsumabin yhdistelmän vasteen kesto irRECISTin avulla potilailla, joilla on edennyt kiinteä pahanlaatuinen kasvain.
Kesto mitataan ensimmäisestä skannauksesta, joka osoittaa radiologista vastetta (CR tai PR), kunnes (irRECIST vahvistettu) etenemiseen.
|
3 vuotta
|
|
Progression vapaa selviytyminen (PFS)
Aikaikkuna: 3 vuotta
|
Arvioi defaktinibin ja pembrolitsumabin yhdistelmän etenemisvapaa eloonjääminen potilailla, joilla on edennyt kiinteitä pahanlaatuisia kasvaimia.
Kesto mitataan ilmoittautumisesta (irRECIST vahvistettu) etenemiseen.
|
3 vuotta
|
|
Muutos FAK Y397:n fosforylaatiossa
Aikaikkuna: 2 viikkoa
|
muutos FAK Y397:n fosforylaatiossa lähtötilanteen biopsian ja toistetun biopsian välillä 2 viikon hoidon jälkeen
|
2 viikkoa
|
|
Muutos immuunisolujen infiltraatiossa
Aikaikkuna: 2 viikkoa
|
immuunisoluinfiltraatin muutos lähtötilanteen biopsian ja toistetun biopsian välillä 2 viikon hoidon jälkeen
|
2 viikkoa
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Yhteistyökumppanit
Tutkijat
- Päätutkija: Stefan Symeonides, Edinburgh Cancer Research Centre, University of Edinburgh, Western General Hospital, Edinburgh EH4 2XR
- Päätutkija: Jeff Evans, Beatson West of Scotland Cancer Centre, 1053 Great Western Road, Glasgow G12 0YN
- Päätutkija: Christian Ottensmeier, Cancer Research UK Centre, Southampton University Hospitals and University of Southampton, Southampton SO16 6YD
- Päätutkija: Dean Fennell, Department of Cancer Studies, University of Leicester, Leicester Royal Infirmary, Leicester LE2 7LX
- Päätutkija: Vicky Coyle, Belfast Health and Social Care Trust, Cancer Centre, Lisburn Road, Belfast BT9 7BL
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Odotettu)
Opintojen valmistuminen (Odotettu)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Arvio)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
- Ruoansulatuskanavan sairaudet
- Hengityselinten sairaudet
- Neoplasmat histologisen tyypin mukaan
- Neoplasmat
- Keuhkosairaudet
- Neoplasmat sivustoittain
- Kasvaimet, rauhas- ja epiteelikasvaimet
- Endokriinisen järjestelmän sairaudet
- Ruoansulatuskanavan kasvaimet
- Endokriinisten rauhasten kasvaimet
- Hengitysteiden kasvaimet
- Rintakehän kasvaimet
- Syöpä, bronkogeeninen
- Keuhkoputkien kasvaimet
- Keuhkojen kasvaimet
- Haiman sairaudet
- Adenoma
- Neoplasmat, mesothelial
- Karsinooma, ei-pienisoluinen keuhko
- Haiman kasvaimet
- Mesoteliooma
- Antineoplastiset aineet
- Antineoplastiset aineet, immunologiset
- Pembrolitsumabi
Muut tutkimustunnusnumerot
- GN15ON133
- 2015-003928-31 (EudraCT-numero)
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .