Изучение ингибирования FAK (дефактиниб) и PD-1 (пембролизумаб) при запущенных солидных злокачественных опухолях (FAK-PD1)
Исследование фазы I/IIA для оценки безопасности, переносимости и предварительной активности комбинации ингибирования FAK (дефактиниб) и PD-1 (пембролизумаб) у пациентов с прогрессирующими солидными злокачественными опухолями (FAK-PD1)
Обзор исследования
Статус
Вмешательство/лечение
Подробное описание
Блокада рецептора программируемой клеточной гибели 1 (PD-1) представляет собой хорошо переносимую новую иммунотерапию рака с частотой ответа на монотерапию 20–50% при таких типах опухолей, как мочевой пузырь, меланома, почечный рак и немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ), а также с устойчивым преимуществом. Однако другие типы опухолей (такие как рак поджелудочной железы) плохо реагируют на лечение, и вполне вероятно, что активность блокады PD-1 у многих пациентов ограничена наличием дополнительных иммуносупрессивных взаимодействий микроокружения опухоли. Исследователи недавно показали в доклинических исследованиях, что ингибирование фокальной адгезионной киназы (FAK) может ремоделировать несколько аспектов иммунной микросреды опухоли, сдвигая баланс от ингибирующих Treg, TAM, CAF и MDSC к тому, который поддерживает активную CD8+ Т-клетку. адаптивный иммунный ответ, подходящий для синергической терапии против PD-1.
В текущем клиническом исследовании будет изучено, можно ли безопасно и переносимо сочетать ингибирование FAK (дефактиниб/VS-6063) с блокадой PD-1 (пембролизумаб) с ранними признаками улучшения противоопухолевой иммунотерапии с помощью этой новой комбинации. Исследователи сосредоточатся на трех ключевых типах опухолей, все виды рака явно нуждаются в улучшенных методах лечения. NSCLC, направленный на усиление умеренной монотерапевтической активности блокады PD-1; рак поджелудочной железы, направленный на высвобождение иммунологической активности в этом в противном случае устойчивом раке; и, наконец, мезотелиома, где новые данные свидетельствуют о том, что оба агента могут иметь монотерапевтическую активность, включая потенциальный дополнительный способ действия за счет синтетической летальности ингибирования FAK в ~ 50% случаев мезотелиомы с мутацией NF2.
Фаза I/IIa клинического исследования дефактиниба (VS-6063, ингибитор FAK) в комбинации с терапией пембролизумабом (анти-PD-1), первоначально в фазе повышения дозы для всех желающих, а затем в расширенных когортах в оптимальных дозах у пациентов с: (а) раком поджелудочной железы; (б) НМРЛ; и (c) мезотелиома. Будут изучены безопасность, переносимость и клиническая активность, а также обширная трансляционная работа по характеристике биологических эффектов и изучению потенциальных прогностических и фармакодинамических биомаркеров.
ФАЗА I
Повышение дозы в популяции «всех желающих» фазы I с рефрактерными к лечению распространенными солидными злокачественными новообразованиями, не отобранными по типу опухоли, следующим образом:
Группы 200 мг (в/в) пембролизумаба каждые 3 недели: плюс 200 мг (перорально) дефактиниба два раза в день 200 мг (в/в) пембролизумаба каждые 3 недели: плюс 400 мг (перорально) дефактиниба два раза в день
ЭТАП II
Расширения при аденокарциноме протоков поджелудочной железы, немелкоклеточном раке легкого и мезотелиоме (каждый 15-16 поддающихся оценке пациентов).
поджелудочной железы
Расширение поджелудочной железы для оценки ответа (одна рука). Дополнительные парные биопсии до лечения и после 14 дней лечения. Одновременная терапия пембролизумабом + дефактинибом (VS-6063) с самого начала (ср. Расширения НМРЛ и мезотелиомы ниже). 15 поддающихся оценке пациентов с промежуточной оценкой бесполезности клинического ответа и переносимости при наличии данных из 6.
- Классический «стромальный» рак, при котором считается, что микроокружение опухоли ограничивает активность множества агентов. Однако обширные доклинические данные для различных подходов к ремоделированию микроокружения опухоли для обеспечения иммунотерапии.
- Минимальная активность одного агента против PD-1 / PD-L1 исследует гипотезу преобразования в чувствительность и прогностические биомаркеры для этого.
НМРЛ
Расширение парной биопсии НМРЛ для тканевых биомаркеров. Обязательные биопсии до лечения и примерно через 14 дней лечения. Рандомизированное разделение 1:1 пациентов, у которых биопсия проводилась во время лечения после сопутствующей терапии или после вводной монотерапии дефактинибом (VS-6063). 16 поддающихся оценке пациентов с промежуточной оценкой бесполезности клинического ответа и переносимости при наличии данных от 11.
- Умеренная активность одного агента против PD-1/PD-L1 исследует гипотезу об усилении чувствительности и прогностических биомаркеров для этого.
- Парная биопсия для подтверждения биомаркеров механизма (передача сигналов FAK, иммунное микроокружение опухоли).
мезотелиома
Расширение парной биопсии мезотелиомы для тканевых биомаркеров. Обязательные биопсии до лечения и примерно через 14 дней лечения. Рандомизированное разделение 1:1 пациентов, у которых была проведена биопсия во время лечения после сопутствующей терапии или после вводной монотерапии дефактинибом (VS-6063)). 16 поддающихся оценке пациентов с промежуточной оценкой бесполезности клинического ответа и переносимости при наличии данных от 11.
- Появляющаяся иммунная контрольная точка с одним агентом, а также потенциальная активность ингибитора FAK исследуют гипотезу мультимодальной комбинированной активности (микроокружение, контрольная точка и синтетическая летальность), а также прогностические биомаркеры для этого.
- Парная биопсия для подтверждения биомаркеров механизма (передача сигналов FAK, иммунное микроокружение опухоли).
Тип исследования
Регистрация (Ожидаемый)
Фаза
- Фаза 2
- Фаза 1
Контакты и местонахождение
Места учебы
-
-
-
Belfast, Соединенное Королевство, BT9 7BL
- Рекрутинг
- Belfast Health and Social Care Trust, Cancer Centre, Lisburn Road
-
Контакт:
- Melanie Morris
- Электронная почта: melanie.morris@belfasttrust.hscni.net
-
Главный следователь:
- Vicky Coyle, Dr
-
Edinburgh, Соединенное Королевство, EH4 2XR
- Рекрутинг
- Edinburgh Cancer Research Centre, Western General Hospital
-
Контакт:
- Olga Demyanov
- Электронная почта: olga.demyanov@ed.ac.uk
-
Glasgow, Соединенное Королевство, G12 0YN
- Рекрутинг
- Beatson West of Scotland Cancer Centre
-
Контакт:
- Jeff Evans
- Электронная почта: j.evans@beatson.gla.ac.uk
-
Главный следователь:
- Jeff Evans, Prof
-
Leicester, Соединенное Королевство, LE2 7LX
- Рекрутинг
- Department of Cancer Studies, University of Leicester, Leicester Royal Infirmary
-
Контакт:
- Dean Fennell
- Электронная почта: df132@leicester.ac.uk
-
Главный следователь:
- Dean Fennell, Prof
-
Southampton, Соединенное Королевство, SO16 6YD
- Рекрутинг
- Cancer Research UK Centre, Southampton University Hospitals and University of Southampton
-
Контакт:
- Christian Ottensmeier
- Электронная почта: c.h.ottensmeier@soton.ac.uk
-
Главный следователь:
- Christian Ottensmeier, Prof
-
-
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
Принимает здоровых добровольцев
Полы, имеющие право на обучение
Описание
Критерии включения:
Все пациенты:
- Информированное, письменное согласие
- Мужчина или женщина в возрасте 18 лет и старше на момент дачи согласия
- Статус ECOG 0 или 1, без ухудшения за предыдущие 2 недели
- Ожидаемая продолжительность жизни не менее 3 месяцев
- Поддающееся измерению заболевание в соответствии с критериями irRECIST, по крайней мере с одним поддающимся измерению поражением, которое объективно прогрессировало после (или во время) любой предшествующей терапии.
- Адекватная функция костного мозга, печени и почек по данным исследований крови в течение 7 дней до начала лечения
- Пациентам должны быть предложены все соответствующие стандартные методы лечения (или все те, которые показаны до терапии анти-PD-1/PD-L1, если они лицензированы).
- Пациенты должны дать согласие на использование адекватных мер контрацепции в течение всего периода исследования в течение 120 дней после приема последней дозы исследуемого препарата.
- Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в течение 72 часов до начала приема препарата.
- Согласие на поставку любой доступной архивной ткани
Повышение дозы (Фаза I):
- Патологоанатомический диагноз любого распространенного типа солидной опухоли с подтверждением наличия образца ткани (пункционная биопсия или резецированный образец)
Расширение поджелудочной железы (фаза IIa):
- Патологоанатомический диагноз аденокарциномы протоков поджелудочной железы с подтверждением наличия образца ткани (пункционная биопсия или резецированный образец)
Распространение НМРЛ (фаза IIa):
- Патологическая диагностика немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ)
- Поражение, подходящее для повторной биопсии
- Базовая биопсия, содержащая опухолевой материал, во время соответствия требованиям
- Согласие на парные биопсии в исследовании
Распространение мезотелиомы (фаза IIa):
- Патологическая диагностика мезотелиомы
- Поражение, подходящее для повторной биопсии
- Базовая биопсия, содержащая опухолевой материал, во время соответствия требованиям
- Согласие на парные биопсии в исследовании
Критерий исключения:
Все пациенты:
- Дополнительный инвазивный рак за последние 5 лет (кроме пролеченного и контролируемого локализованного немеланомного рака кожи или карциномы шейки матки in situ или индолентного рака предстательной железы, который был стабилен более 1 года)
- Любые метастазы в центральную нервную систему, если они не лечатся и бессимптомны, а также стабильны при визуализации и не требуют стероидов в предшествующие 4 недели.
- Любые интервенционные исследования, системная терапия рака или моноклональные антитела в предшествующие 4 недели (6 недель для митомицина С и нитрозомочевины)
- Любые живые вакцины в предшествующие 4 недели
- Системные иммунодепрессанты в предшествующие 2 недели. Иммунодепрессанты включают стероиды, такие как преднизолон (в дозах ≥ 15 мг в день) или дексаметазон (в дозах ≥ 2 мг в день).
Заместительная терапия (например, физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системного лечения.
- Диагностика иммунодефицита
- Активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системного лечения
- Известное интерстициальное заболевание легких или активный неинфекционный пневмонит
- Известный анамнез туберкулеза (ТБ), вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) или активного гепатита В или С
- Другие тяжелые или неконтролируемые системные заболевания (например, неконтролируемая артериальная гипертензия, недавно перенесенный инфаркт миокарда, органная недостаточность или активная инфекция)
- Остаточная (не лабораторная) токсичность выше 1-й степени (CTCAE v4.03) после предыдущей терапии, несмотря на оптимальную поддерживающую терапию, включая утомляемость, анорексию, тошноту или диарею, но за исключением алопеции.
- Беременность или лактация
- Ограниченная способность глотать или поглощать пероральные лекарства
- Повышенная чувствительность к дефактинибу (VS-6063), пембролизумабу или вспомогательным веществам (включая L-гистидин, моногидрат L-гистидина гидрохлорида, сахарозу или полисорбат 80)
- История или текущие данные о каком-либо состоянии, терапии или лабораторных отклонениях, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию субъекта на протяжении всего испытания или не в интересах субъекта участвовать , по мнению лечащего следователя
- Предшествующее лечение анти-PD-1 или анти-PDL1 агентом.
- Предшествующая тяжелая или опасная для жизни кожная неблагоприятная реакция на другие иммуностимулирующие противораковые средства.
- Текущий реципиент трансплантации солидных органов
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Уход
- Распределение: Нерандомизированный
- Интервенционная модель: Параллельное назначение
- Маскировка: Нет (открытая этикетка)
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Экспериментальный: Доза - эскалация
Эскалация в популяции «всех желающих» фазы I с рефрактерными к лечению солидными злокачественными новообразованиями на поздних стадиях, независимо от типа опухоли. Две когорты до 6 пациентов в каждой:
Вмешательства:
|
перекрестная ссылка с описаниями рук/групп
Другие имена:
перекрестная ссылка с описаниями рук/групп
Другие имена:
|
|
Экспериментальный: Поджелудочной железы
Расширение поджелудочной железы для оценки ответа (одна рука).
Дополнительные парные биопсии до лечения и после 14 дней лечения.
Всем с самого начала будет назначена одновременная терапия пембролизумабом + дефактинибом (VS-6063) (см.
Расширения НМРЛ и мезотелиомы ниже).
15 поддающихся оценке пациентов с промежуточной оценкой бесполезности клинического ответа и переносимости при наличии данных от 6
|
перекрестная ссылка с описаниями рук/групп
Другие имена:
перекрестная ссылка с описаниями рук/групп
Другие имена:
|
|
Экспериментальный: НМРЛ
Расширение парной биопсии НМРЛ для тканевых биомаркеров.
Обязательные биопсии до лечения и примерно через 14 дней лечения.
Рандомизированное разделение пациентов в соотношении 1:1, у которых обязательная биопсия во время лечения после сопутствующей терапии или после вводной монотерапии дефактинибом (VS-6063).
16 поддающихся оценке пациентов с промежуточной оценкой бесполезности клинического ответа и переносимости при наличии данных от 11.
|
перекрестная ссылка с описаниями рук/групп
Другие имена:
перекрестная ссылка с описаниями рук/групп
Другие имена:
|
|
Экспериментальный: Мезотелиома
Расширение парной биопсии мезотелиомы для тканевых биомаркеров.
Обязательные биопсии до лечения и около 14 дней лечения.
Рандомизированное разделение 1: 1 пациентов, у которых была проведена биопсия во время лечения после сопутствующей терапии или после вводного периода монотерапии дефактинибом (VS-6063).
16 поддающихся оценке пациентов с промежуточной оценкой бесполезности клинического ответа и переносимости при наличии данных от 11.
|
перекрестная ссылка с описаниями рук/групп
Другие имена:
перекрестная ссылка с описаниями рук/групп
Другие имена:
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Нежелательные явления (НЯ) с использованием CTCAE v4.03 (для определения дозолимитирующей токсичности (DLT) и максимально переносимой дозы (MTD))
Временное ограничение: 6 месяцев
|
Оцените профиль переносимости и оптимальную дозу дефактиниба в комбинации с пембролизумабом, используя регистрацию нежелательных явлений CTCAE v4.03.
|
6 месяцев
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Коэффициент объективного ответа (ЧОО) с использованием наилучшего объективного ответа irRECIST
Временное ограничение: 3 года
|
Оценить с помощью irRECIST частоту ответа на комбинацию дефактиниба и пембролизумаба у пациентов с солидными злокачественными новообразованиями на поздних стадиях.
|
3 года
|
|
Продолжительность ответа (DoR)
Временное ограничение: 3 года
|
Оцените продолжительность ответа с помощью irRECIST на комбинацию дефактиниба и пембролизумаба у пациентов с солидными злокачественными опухолями на поздних стадиях.
Продолжительность будет измеряться от первого сканирования, показывающего радиологический ответ (CR или PR), до (подтвержденного irRECIST) прогрессирования.
|
3 года
|
|
Выживаемость без прогрессирования (PFS)
Временное ограничение: 3 года
|
Оценить выживаемость без прогрессирования при применении комбинации дефактиниба и пембролизумаба у пациентов с солидными злокачественными новообразованиями на поздних стадиях.
Продолжительность будет измеряться с момента зачисления до (подтвержденного irRECIST) прогресса.
|
3 года
|
|
Изменение фосфорилирования FAK Y397
Временное ограничение: 2 недели
|
изменение фосфорилирования FAK Y397 между исходной биопсией и повторной биопсией через 2 недели терапии
|
2 недели
|
|
Изменение инфильтрата иммунных клеток
Временное ограничение: 2 недели
|
изменение инфильтрата иммунных клеток между исходной биопсией и повторной биопсией через 2 недели терапии
|
2 недели
|
Соавторы и исследователи
Спонсор
Соавторы
Следователи
- Главный следователь: Stefan Symeonides, Edinburgh Cancer Research Centre, University of Edinburgh, Western General Hospital, Edinburgh EH4 2XR
- Главный следователь: Jeff Evans, Beatson West of Scotland Cancer Centre, 1053 Great Western Road, Glasgow G12 0YN
- Главный следователь: Christian Ottensmeier, Cancer Research UK Centre, Southampton University Hospitals and University of Southampton, Southampton SO16 6YD
- Главный следователь: Dean Fennell, Department of Cancer Studies, University of Leicester, Leicester Royal Infirmary, Leicester LE2 7LX
- Главный следователь: Vicky Coyle, Belfast Health and Social Care Trust, Cancer Centre, Lisburn Road, Belfast BT9 7BL
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования (Действительный)
Первичное завершение (Ожидаемый)
Завершение исследования (Ожидаемый)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (Оценивать)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Дополнительные соответствующие термины MeSH
- Заболевания пищеварительной системы
- Заболевания дыхательных путей
- Новообразования по гистологическому типу
- Новообразования
- Легочные заболевания
- Новообразования по локализации
- Новообразования железистые и эпителиальные
- Заболевания эндокринной системы
- Новообразования пищеварительной системы
- Новообразования эндокринных желез
- Новообразования дыхательных путей
- Грудные новообразования
- Рак, Бронхогенный
- Бронхиальные новообразования
- Новообразования легких
- Заболевания поджелудочной железы
- Аденома
- Новообразования, Мезотелиальные
- Карцинома немелкоклеточного легкого
- Новообразования поджелудочной железы
- Мезотелиома
- Противоопухолевые агенты
- Противоопухолевые агенты, иммунологические
- Пембролизумаб
Другие идентификационные номера исследования
- GN15ON133
- 2015-003928-31 (Номер EudraCT)
Планирование данных отдельных участников (IPD)
Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .