Deze pagina is automatisch vertaald en de nauwkeurigheid van de vertaling kan niet worden gegarandeerd. Raadpleeg de Engelse versie voor een brontekst.

Studie van remming van FAK (defactinib) en PD-1 (pembrolizumab) bij gevorderde solide maligniteiten (FAK-PD1)

16 maart 2018 bijgewerkt door: NHS Greater Glasgow and Clyde

Een fase I/IIA-onderzoek om de veiligheid, verdraagbaarheid en voorlopige activiteit van de combinatie van FAK- (defactinib) en PD-1-remming (pembrolizumab) te beoordelen bij patiënten met gevorderde vaste maligniteiten (FAK-PD1)

Deze studie zal onderzoeken of defactinib (een FAK-remmer) veilig en verdraagbaar kan worden gecombineerd met pembrolizumab (een PD-1-remmer) en zal zoeken naar vroege indicaties voor verbeterde immunotherapie tegen kanker. Het zal zich concentreren op drie belangrijke kankers, die allemaal duidelijk verbeterde therapieën nodig hebben: NSCLC, pancreaskanker en mesothelioom.

Studie Overzicht

Toestand

Onbekend

Conditie

Interventie / Behandeling

Gedetailleerde beschrijving

Geprogrammeerde celdoodreceptor 1 (PD-1)-blokkade is een goed verdragen nieuwe kankerimmunotherapie met monotherapie-responspercentages van 20-50% bij tumortypes zoals blaas-, melanoom-, nier- en niet-kleincellige longkanker (NSCLC), samen met met duurzaam voordeel. Andere tumortypes (zoals alvleesklierkanker) reageerden echter slecht en het is waarschijnlijk dat de activiteit van PD-1-blokkade bij veel patiënten beperkt is door de aanwezigheid van aanvullende immunosuppressieve tumor-micro-omgevingsinteracties. De onderzoekers hebben onlangs in preklinische studies aangetoond dat remming van focale adhesiekinase (FAK) meerdere aspecten van de immuunmicro-omgeving van de tumor kan hermodelleren, waardoor de balans wordt verschoven van remmende Tregs, TAM's, CAF's en MDSC's naar een die een actieve CD8+ T-cel ondersteunt. adaptieve immuunrespons, geschikt voor synergetische anti-PD-1-therapie.

De huidige klinische studie zal onderzoeken of FAK-remming (defactinib/VS-6063) veilig en aanvaardbaar kan worden gecombineerd met PD-1-blokkade (pembrolizumab), met vroege indicaties van verbeterde immunotherapie tegen kanker door deze nieuwe combinatie. De onderzoekers zullen zich concentreren op drie belangrijke tumortypes, alle kankers die duidelijk behoefte hebben aan verbeterde therapieën. NSCLC, gericht op het versterken van de matige monotherapie-activiteit van PD-1-blokkade; alvleesklierkanker, gericht op het vrijmaken van immunologische activiteit in deze anderszins resistente kanker; en ten slotte mesothelioom, waar opkomende gegevens suggereren dat beide middelen monotherapie-activiteit kunnen hebben, waaronder een mogelijk aanvullend werkingsmechanisme via synthetische letaliteit van FAK-remming in de ~ 50% van mesothelioom met NF2-mutatie.

Fase I/IIa klinische studie van defactinib (VS-6063, FAK-remmer) in combinatie met pembrolizumab (anti-PD-1)-therapie, aanvankelijk in een dosisescalatiefase van "all-comers", en vervolgens in expansiecohorten met de optimale doses bij patiënten met: (a) alvleesklierkanker; (b) NSCLC; en (c) mesothelioom. Veiligheid, verdraagbaarheid en klinische activiteit zullen worden onderzocht, evenals uitgebreid translationeel werk om de biologische effecten te karakteriseren en potentiële voorspellende en farmacodynamische biomarkers te verkennen.

FASE L

Dosisescalatie in een "all-comers" fase I-populatie, met behandelingsrefractaire gevorderde solide maligniteiten, als volgt niet geselecteerd op tumortype:

Cohorten 200 mg (IV) pembrolizumab elke 3 weken: plus 200 mg (oraal) defactinib tweemaal daags 200 mg (IV) pembrolizumab elke 3 weken: plus 400 mg (oraal) defactinib tweemaal daags

FASE II

Uitbreidingen in pancreas ductaal adenocarcinoom, niet-kleincellige longkanker en mesothelioom (elk 15-16 evalueerbare patiënten).

Pancreas

Pancreasuitbreiding voor responsbeoordeling (enkele arm). Optionele gepaarde biopten voorafgaand aan de behandeling en na 14 dagen behandeling. Gelijktijdige therapie met pembrolizumab + defactinib (VS-6063) vanaf het begin (c.f. NSCLC & mesothelioomuitbreidingen hieronder). 15 evalueerbare patiënten met een tussentijdse futiliteitsbeoordeling voor klinische respons en verdraagbaarheid wanneer gegevens beschikbaar zijn vanaf 6.

  • Klassieke "stromale" kanker, waarbij wordt aangenomen dat de micro-omgeving van de tumor de activiteit van meerdere middelen beperkt. Er zijn echter brede preklinische gegevens voor verschillende benaderingen voor het opnieuw modelleren van de micro-omgeving van de tumor om immunotherapie mogelijk te maken.
  • Minimale single-agent anti-PD-1 / PD-L1-activiteit, onderzoekt de hypothese van conversie naar gevoeligheid en voorspellende biomarkers hiervoor.

NSCLC

NSCLC gepaarde biopsie-uitbreiding voor weefselbiomarkers. Verplichte biopsieën voorafgaand aan de behandeling en na ongeveer 14 dagen behandeling. 1:1 gerandomiseerde verdeling van patiënten met een biopsie tijdens de behandeling na gelijktijdige therapie of na een inloopperiode met defactinib (VS-6063) monotherapie. 16 evalueerbare patiënten met een tussentijdse futiliteitsbeoordeling voor klinische respons en verdraagbaarheid wanneer gegevens beschikbaar zijn vanaf 11.

  • Matige single-agent anti-PD-1/PD-L1-activiteit onderzoekt hypothese van amplificatie van gevoeligheid en voorspellende biomarkers hiervoor.
  • Gepaarde biopsiebeoordeling van bewijs van mechanisme biomarkers (FAK-signalering, tumor-immuun micro-omgeving).

mesothelioom

Mesothelioom gepaarde biopsie-uitbreiding voor weefselbiomarkers. Verplichte biopsieën voorafgaand aan de behandeling en na ongeveer 14 dagen behandeling. 1:1 gerandomiseerde verdeling van patiënten met een biopsie tijdens de behandeling na gelijktijdige therapie, of na een defactinib (VS-6063) monotherapie run-in). 16 evalueerbare patiënten met een tussentijdse futiliteitsbeoordeling voor klinische respons en verdraagbaarheid wanneer gegevens beschikbaar zijn vanaf 11.

  • Opkomend single-agent immuuncontrolepunt, evenals potentiële FAK-remmeractiviteit, onderzoekt de hypothese van multimodale combinatieactiviteit (micro-omgeving, controlepunt en synthetische letaliteit), evenals voorspellende biomarkers hiervoor.
  • Gepaarde biopsiebeoordeling van bewijs van mechanisme biomarkers (FAK-signalering, tumor-immuun micro-omgeving).

Studietype

Ingrijpend

Inschrijving (Verwacht)

59

Fase

  • Fase 2
  • Fase 1

Contacten en locaties

In dit gedeelte vindt u de contactgegevens van degenen die het onderzoek uitvoeren en informatie over waar dit onderzoek wordt uitgevoerd.

Studie Locaties

  • Verenigd Koninkrijk
      • Belfast, Verenigd Koninkrijk, BT9 7BL
      • Edinburgh, Verenigd Koninkrijk, EH4 2XR
        • Werving
        • Edinburgh Cancer Research Centre, Western General Hospital
        • Contact:
      • Glasgow, Verenigd Koninkrijk, G12 0YN
        • Werving
        • Beatson West of Scotland Cancer Centre
        • Contact:
        • Hoofdonderzoeker:
          • Jeff Evans, Prof
      • Leicester, Verenigd Koninkrijk, LE2 7LX
        • Werving
        • Department of Cancer Studies, University of Leicester, Leicester Royal Infirmary
        • Contact:
        • Hoofdonderzoeker:
          • Dean Fennell, Prof
      • Southampton, Verenigd Koninkrijk, SO16 6YD
        • Werving
        • Cancer Research UK Centre, Southampton University Hospitals and University of Southampton
        • Contact:
        • Hoofdonderzoeker:
          • Christian Ottensmeier, Prof

Deelname Criteria

Onderzoekers zoeken naar mensen die aan een bepaalde beschrijving voldoen, de zogenaamde geschiktheidscriteria. Enkele voorbeelden van deze criteria zijn iemands algemene gezondheidstoestand of eerdere behandelingen.

Geschiktheidscriteria

Leeftijden die in aanmerking komen voor studie

18 jaar en ouder (Volwassen, Oudere volwassene)

Accepteert gezonde vrijwilligers

Nee

Geslachten die in aanmerking komen voor studie

Allemaal

Beschrijving

Inclusiecriteria:

Alle patiënten:

  • Geïnformeerde, schriftelijke toestemming
  • Man of vrouw, 18 jaar of ouder op het moment dat toestemming wordt gegeven
  • ECOG-prestatiestatus 0 of 1, zonder verslechtering in de afgelopen 2 weken
  • Levensverwachting van minimaal 3 maanden
  • Meetbare ziekte volgens irRECIST-criteria, met ten minste één meetbare laesie die objectief is gevorderd sinds (of tijdens) een eerdere therapie
  • Adequate beenmerg-, lever- en nierfunctie bij bloedonderzoeken binnen 7 dagen voorafgaand aan de start van de behandeling
  • Patiënten moeten alle geschikte standaardbehandelingen hebben gekregen (of alle behandelingen die zijn geïndiceerd voorafgaand aan anti-PD-1/PD-L1-therapie, indien goedgekeurd)
  • Patiënten moeten ermee instemmen om adequate anticonceptiemaatregelen te gebruiken gedurende het onderzoek tot 120 dagen na de laatste dosis onderzoeksmedicatie
  • Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten binnen 72 uur voor aanvang van de dosering een negatieve zwangerschapstest ondergaan
  • Toestemming om beschikbaar archiefmateriaal te verstrekken

Dosisescalatie (Fase I):

  • Pathologische diagnose van elk gevorderd solide tumortype, met bevestiging dat er een weefselmonster (kernbiopsie of gereseceerd monster) beschikbaar is

Alvleesklierexpansie (fase IIa):

  • Pathologische diagnose van pancreas ductaal adenocarcinoom met bevestiging dat een weefselmonster (kernbiopsie of gereseceerd monster) beschikbaar is

NSCLC-uitbreiding (fase IIa):

  • Pathologische diagnose van niet-kleincellige longkanker (NSCLC)
  • Laesie geschikt voor herhaalde biopsie
  • Baseline biopsie met tumormateriaal tijdens geschiktheid
  • Toestemming voor gepaarde biopten tijdens onderzoek

Mesothelioomuitbreiding (fase IIa):

  • Pathologische diagnose van mesothelioom
  • Laesie geschikt voor herhaalde biopsie
  • Baseline biopsie met tumormateriaal tijdens geschiktheid
  • Toestemming voor gepaarde biopten tijdens onderzoek

Uitsluitingscriteria:

Alle patiënten:

  • Een bijkomende invasieve kanker in de afgelopen 5 jaar (anders dan behandelde en gecontroleerde gelokaliseerde niet-melanome huidkanker of baarmoederhalskanker-in-situ, of indolente prostaatkanker die langer dan 1 jaar stabiel is)
  • Alle metastasen van het centrale zenuwstelsel, tenzij behandeld en asymptomatisch, evenals stabiel op beeldvorming en geen steroïden nodig in de voorgaande 4 weken
  • Interventionele onderzoeken, systemische kankertherapieën of monoklonale antilichamen in de voorgaande 4 weken (6 weken voor mitomycine C en nitrosurea)
  • Alle levende vaccins in de voorgaande 4 weken
  • Systemische immunosuppressiva in de voorgaande 2 weken. Immunosuppressiva omvatten steroïden zoals prednisolon (doses ≥ 15 mg per dag) of dexamethason (doses ≥ 2 mg per dag).

Vervangingstherapie (bijv. fysiologische corticosteroïdvervangingstherapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie enz.) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling

  • Diagnose van immunodeficiëntie
  • Actieve auto-immuunziekte waarvoor in de afgelopen 2 jaar systemische behandeling nodig was (d.w.z. met gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva). Vervangingstherapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïdvervangingstherapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie enz.) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling
  • Bekende interstitiële longziekte of actieve, niet-infectieuze pneumonitis
  • Bekende voorgeschiedenis van tuberculose (tbc), humaan immunodeficiëntievirus (hiv) of actieve hepatitis B of C
  • Andere ernstige of ongecontroleerde systemische ziekten (bijv. ongecontroleerde hypertensie, recent myocardinfarct, orgaanfalen of actieve infectie)
  • Resterende (niet-laboratorium) toxiciteiten groter dan graad 1 (CTCAE v4.03) van eerdere therapieën ondanks optimale ondersteunende therapie, waaronder vermoeidheid, anorexia, misselijkheid of diarree, maar met uitzondering van alopecia
  • Zwangerschap of borstvoeding
  • Beperkt vermogen om orale medicatie in te slikken of te absorberen
  • Overgevoeligheid voor defactinib (VS-6063), pembrolizumab of hulpstoffen (waaronder L-histidine, L-histidine hydrochloride monohydraat, sucrose of polysorbaat 80)
  • Voorgeschiedenis of huidig ​​bewijs van een aandoening, therapie of laboratoriumafwijking die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verstoren, de deelname van de proefpersoon gedurende de volledige duur van het onderzoek zou kunnen belemmeren, of niet in het belang van de proefpersoon is om deel te nemen , naar het oordeel van de behandelend onderzoeker
  • Eerdere behandeling met een anti-PD-1- of anti-PDL1-middel
  • Eerdere ernstige of levensbedreigende bijwerkingen van de huid met andere immuunstimulerende middelen tegen kanker
  • Huidige ontvanger van een solide orgaantransplantatie

Studie plan

Dit gedeelte bevat details van het studieplan, inclusief hoe de studie is opgezet en wat de studie meet.

Hoe is de studie opgezet?

Ontwerpdetails

  • Primair doel: Behandeling
  • Toewijzing: Niet-gerandomiseerd
  • Interventioneel model: Parallelle opdracht
  • Masker: Geen (open label)

Wapens en interventies

Deelnemersgroep / Arm
Interventie / Behandeling
Experimenteel: Dosis - escalatie

Does-escalatie in een "all-comers" fase I-populatie, met behandelingsrefractaire geavanceerde solide maligniteiten, niet geselecteerd op tumortype. Twee cohorten van maximaal 6 patiënten in elk:

  • Cohort 1: 200 mg (IV) pembrolizumab elke 3 weken; plus 200 mg (oraal) defactinib tweemaal daags
  • Cohort 2: 200 mg (IV) pembrolizumab elke 3 weken; plus 400 mg (oraal) defactinib tweemaal daags

Interventies:

  • Geneesmiddel: Defactinib
  • Geneesmiddel: pembrolizumab
Geneesmiddel: Defactinib
kruisverwijzing met arm-/groepsbeschrijvingen
Andere namen:
  • VS-6063
Geneesmiddel: Pembrolizumab
kruisverwijzing met arm-/groepsbeschrijvingen
Andere namen:
  • Keytruda en MK-3475
Experimenteel: Pancreas
Pancreasuitbreiding voor responsbeoordeling (enkele arm). Optionele gepaarde biopten voorafgaand aan de behandeling en na 14 dagen behandeling. Allen zouden vanaf het begin een gelijktijdige behandeling met pembrolizumab + defactinib (VS-6063) krijgen (c.f. NSCLC & mesothelioomuitbreidingen hieronder). 15 evalueerbare patiënten met een tussentijdse futiliteitsbeoordeling voor klinische respons en verdraagbaarheid wanneer gegevens beschikbaar zijn van 6
Geneesmiddel: Defactinib
kruisverwijzing met arm-/groepsbeschrijvingen
Andere namen:
  • VS-6063
Geneesmiddel: Pembrolizumab
kruisverwijzing met arm-/groepsbeschrijvingen
Andere namen:
  • Keytruda en MK-3475
Experimenteel: NSCLC
NSCLC gepaarde biopsie-uitbreiding voor weefselbiomarkers. Verplichte biopsieën voorafgaand aan de behandeling en na ongeveer 14 dagen behandeling. 1:1 gerandomiseerde verdeling van patiënten die hun verplichte biopsie tijdens de behandeling ondergaan na gelijktijdige therapie, of na een defactinib (VS-6063) monotherapie run-in. 16 evalueerbare patiënten met een tussentijdse futiliteitsbeoordeling voor klinische respons en verdraagbaarheid wanneer gegevens beschikbaar zijn vanaf 11.
Geneesmiddel: Defactinib
kruisverwijzing met arm-/groepsbeschrijvingen
Andere namen:
  • VS-6063
Geneesmiddel: Pembrolizumab
kruisverwijzing met arm-/groepsbeschrijvingen
Andere namen:
  • Keytruda en MK-3475
Experimenteel: Mesothelioom
Mesothelioom gepaarde biopsie-uitbreiding voor weefselbiomarkers. Verplichte biopsieën voorafgaand aan de behandeling en ongeveer 14 dagen na de behandeling. 1:1 gerandomiseerde verdeling van patiënten met hun biopsie tijdens de behandeling na gelijktijdige therapie, of na defactinib (VS-6063) monotherapie inloopperiode. 16 evalueerbare patiënten met een tussentijdse futiliteitsbeoordeling voor klinische respons en verdraagbaarheid wanneer gegevens beschikbaar zijn vanaf 11.
Geneesmiddel: Defactinib
kruisverwijzing met arm-/groepsbeschrijvingen
Andere namen:
  • VS-6063
Geneesmiddel: Pembrolizumab
kruisverwijzing met arm-/groepsbeschrijvingen
Andere namen:
  • Keytruda en MK-3475

Wat meet het onderzoek?

Primaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Bijwerkingen (AE's) met behulp van CTCAE v4.03 (om dosisbeperkende toxiciteiten (DLT's) en maximaal getolereerde dosis (MTD) te bepalen)
Tijdsspanne: 6 maanden
Evalueer het verdraagbaarheidsprofiel en de optimale dosis van defactinib in combinatie met pembrolizumab, met behulp van CTCAE v4.03 Adverse Event-registratie.
6 maanden

Secundaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Objectief responspercentage (ORR), met behulp van de beste objectieve respons van irRECIST
Tijdsspanne: 3 jaar
Evalueer het responspercentage, door irRECIST, van de combinatie van defactinib en pembrolizumab bij patiënten met gevorderde solide maligniteiten.
3 jaar
Duur van respons (DoR)
Tijdsspanne: 3 jaar
Evalueer de duur van de respons, door irRECIST, van de combinatie van defactinib en pembrolizumab bij patiënten met gevorderde solide maligniteiten. De duur wordt gemeten vanaf de eerste scan die de radiologische respons (CR of PR) laat zien, tot (door irRECIST bevestigd) progressie.
3 jaar
Progressievrije overleving (PFS)
Tijdsspanne: 3 jaar
Evalueer de progressievrije overleving van de combinatie van defactinib en pembrolizumab bij patiënten met gevorderde solide maligniteiten. De duur wordt gemeten vanaf inschrijving tot (door irRECIST bevestigd) progressie.
3 jaar
Verandering in FAK Y397-fosforylering
Tijdsspanne: 2 weken
verandering in FAK Y397-fosforylering tussen baseline-biopsie en een herhaalde biopsie na 2 weken therapie
2 weken
Verandering in infiltraat van immuuncellen
Tijdsspanne: 2 weken
verandering in immuuncelinfiltraat tussen basisbiopsie en een herhaalde biopsie na 2 weken therapie
2 weken

Medewerkers en onderzoekers

Hier vindt u mensen en organisaties die betrokken zijn bij dit onderzoek.

Sponsor

NHS Greater Glasgow and Clyde

Medewerkers

Merck Sharp & Dohme LLC
Cancer Research UK
University of Southampton
Queen's University, Belfast
University of Edinburgh
Verastem, Inc.
University of Leicester
University of Glasgow

Onderzoekers

  • Hoofdonderzoeker: Stefan Symeonides, Edinburgh Cancer Research Centre, University of Edinburgh, Western General Hospital, Edinburgh EH4 2XR
  • Hoofdonderzoeker: Jeff Evans, Beatson West of Scotland Cancer Centre, 1053 Great Western Road, Glasgow G12 0YN
  • Hoofdonderzoeker: Christian Ottensmeier, Cancer Research UK Centre, Southampton University Hospitals and University of Southampton, Southampton SO16 6YD
  • Hoofdonderzoeker: Dean Fennell, Department of Cancer Studies, University of Leicester, Leicester Royal Infirmary, Leicester LE2 7LX
  • Hoofdonderzoeker: Vicky Coyle, Belfast Health and Social Care Trust, Cancer Centre, Lisburn Road, Belfast BT9 7BL

Studie record data

Deze datums volgen de voortgang van het onderzoeksdossier en de samenvatting van de ingediende resultaten bij ClinicalTrials.gov. Studieverslagen en gerapporteerde resultaten worden beoordeeld door de National Library of Medicine (NLM) om er zeker van te zijn dat ze voldoen aan specifieke kwaliteitscontrolenormen voordat ze op de openbare website worden geplaatst.

Bestudeer belangrijke data

Studie start (Werkelijk)

4 juli 2017

Primaire voltooiing (Verwacht)

1 mei 2019

Studie voltooiing (Verwacht)

1 december 2021

Studieregistratiedata

Eerst ingediend

20 april 2016

Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria

28 april 2016

Eerst geplaatst (Schatting)

2 mei 2016

Updates van studierecords

Laatste update geplaatst (Werkelijk)

19 maart 2018

Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria

16 maart 2018

Laatst geverifieerd

1 maart 2018

Meer informatie

Termen gerelateerd aan deze studie

Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden

Andere studie-ID-nummers

  • GN15ON133
  • 2015-003928-31 (EudraCT-nummer)

Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)

Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?

Nee

Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten

Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel

Nee

Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct

Nee

Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .

Abonneren