진행성 고형 악성종양(FAK-PD1)에서 FAK(Defactinib) 및 PD-1(Pembrolizumab) 억제 연구
진행성 고형 악성 종양(FAK-PD1) 환자에서 FAK(Defactinib) 및 PD-1(Pembrolizumab) 억제 조합의 안전성, 내약성 및 예비 활동을 평가하기 위한 I/IIA 상 연구
연구 개요
상세 설명
프로그램화된 세포 사멸 수용체 1(PD-1) 차단은 방광암, 흑색종, 신장암 및 비소세포폐암(NSCLC)과 같은 종양 유형에서 20-50%의 단일 요법 반응률을 보이는 내약성이 우수한 새로운 암 면역 요법입니다. 내구성 혜택. 그러나 다른 종양 유형(예: 췌장암)은 반응이 좋지 않았으며 추가 면역억제 종양 미세 환경 상호 작용의 존재로 인해 많은 환자에서 PD-1 차단 활동이 제한될 가능성이 있습니다. 연구자들은 최근 전임상 연구에서 FAK(Focal Adhesion Kinase) 억제가 종양 면역 미세 환경의 여러 측면을 재모델링하여 억제 Treg, TAM, CAF 및 MDSC에서 균형을 활성 CD8+ T 세포를 지원하는 것으로 전환할 수 있음을 보여주었습니다. 시너지 항 PD-1 요법에 적합한 적응 면역 반응.
현재 임상 연구는 FAK 억제(defactinib/VS-6063)가 PD-1 차단제(pembrolizumab)와 안전하고 내약성 있게 결합될 수 있는지 여부를 조사하고, 이 새로운 조합으로 개선된 항암 면역 요법의 조기 징후를 보여줍니다. 연구자들은 개선된 치료법이 분명히 필요한 모든 암인 세 가지 주요 종양 유형에 초점을 맞출 것입니다. NSCLC, PD-1 봉쇄의 중등도 단일 요법 활성을 증가시키는 것을 목표로 함; 이 내성 암에서 면역 활성을 방출하는 것을 목표로 하는 췌장암; 그리고 마지막으로, 중피종은 NF2 돌연변이가 있는 중피종의 ~50%에서 FAK 억제의 합성 치사율을 통해 잠재적인 추가 작용 방식을 포함하여 두 약제가 단일 요법 활성을 가질 수 있음을 시사하는 새로운 데이터가 있습니다.
펨브롤리주맙(항-PD-1) 요법과 병용한 데팍티닙(VS-6063, FAK 억제제)의 I/IIa상 임상 연구, 처음에는 "전체" 용량 증량 단계에서, 이후 최적 용량에서 확장 코호트에서 (a) 췌장암; (b) NSCLC; 및 (c) 중피종. 안전성, 내약성 및 임상 활동은 물론 생물학적 효과를 특성화하고 잠재적인 예측 및 약력학적 바이오마커를 탐구하기 위한 광범위한 번역 작업을 탐구할 것입니다.
1단계
다음과 같이 종양 유형에 의해 선택되지 않은 치료-불응성 진행성 고형 악성종양이 있는 "모든 환자" I상 모집단에서의 용량 증량:
코호트 3주마다 200mg(IV) 펨브롤리주맙: 플러스 200mg(경구) 디팍티닙 1일 2회 200mg(IV) 펨브롤리주맙 3주마다: 플러스 400mg(경구) 디팍티닙 1일 2회
2단계
췌관 선암종, 비소세포 폐암 및 중피종의 확장(각각 15-16명의 평가 가능한 환자).
췌장
반응 평가를 위한 췌장 확장(단일 팔). 치료 전 및 치료 14일 후 선택적으로 쌍을 이루는 생검. 시작부터 펨브롤리주맙 + 데팍티닙(VS-6063)을 통한 동시 요법(c.f. 아래의 NSCLC 및 중피종 확장). 6에서 데이터를 사용할 수 있는 경우 임상 반응 및 내약성에 대한 임시 무익성 평가가 있는 15명의 평가 가능한 환자.
- 종양 미세 환경이 여러 인자의 활동을 제한하는 것으로 여겨지는 고전적인 "기질" 암. 그러나 면역 요법을 허용하기 위해 종양 미세 환경을 재모델링하는 다양한 접근법에 대한 광범위한 전임상 데이터.
- 최소 단일 제제 항-PD-1/PD-L1 활성, 이에 대한 민감도 및 예측 바이오마커로의 전환 가설을 탐구합니다.
NSCLC
조직 바이오마커에 대한 NSCLC 쌍 생검 확장. 치료 전과 치료 약 14일 후에 필수 생검. 동시 요법 후 또는 디팩티닙(VS-6063) 단일 요법 도입 후 치료 중 생검을 받는 환자의 1:1 무작위 분할. 11에서 데이터를 사용할 수 있는 경우 임상 반응 및 내약성에 대한 임시 무익성 평가가 있는 16명의 평가 가능한 환자.
- 중등도 단일 제제 항-PD-1/PD-L1 활성은 이에 대한 민감도 및 예측 바이오마커의 증폭에 대한 가설을 탐구합니다.
- 기전 바이오마커(FAK 신호, 종양 면역 미세환경) 증명의 쌍 생검 평가.
중피종
조직 바이오마커에 대한 중피종 쌍 생검 확장. 치료 전과 치료 약 14일 후에 필수 생검. 동시 요법 후 또는 디팍티닙(VS-6063) 단일 요법 도입 후 치료 중 생검을 받는 환자의 1:1 무작위 분할). 11에서 데이터를 사용할 수 있는 경우 임상 반응 및 내약성에 대한 임시 무익성 평가가 있는 16명의 평가 가능한 환자.
- 새로운 단일 제제 면역 체크포인트와 잠재적인 FAK 억제제 활동은 다중 모드 조합 활동(미세 환경, 체크포인트 및 합성 치사율)의 가설과 이에 대한 예측 바이오마커를 탐구합니다.
- 기전 바이오마커(FAK 신호, 종양 면역 미세환경) 증명의 쌍 생검 평가.
연구 유형
등록 (예상)
단계
- 2 단계
- 1단계
연락처 및 위치
연구 장소
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Belfast, 영국, BT9 7BL
- 모병
- Belfast Health and Social Care Trust, Cancer Centre, Lisburn Road
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연락하다:
- Melanie Morris
- 이메일: melanie.morris@belfasttrust.hscni.net
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수석 연구원:
- Vicky Coyle, Dr
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Edinburgh, 영국, EH4 2XR
- 모병
- Edinburgh Cancer Research Centre, Western General Hospital
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연락하다:
- Olga Demyanov
- 이메일: olga.demyanov@ed.ac.uk
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Glasgow, 영국, G12 0YN
- 모병
- Beatson West of Scotland Cancer Centre
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연락하다:
- Jeff Evans
- 이메일: j.evans@beatson.gla.ac.uk
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수석 연구원:
- Jeff Evans, Prof
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Leicester, 영국, LE2 7LX
- 모병
- Department of Cancer Studies, University of Leicester, Leicester Royal Infirmary
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연락하다:
- Dean Fennell
- 이메일: df132@leicester.ac.uk
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수석 연구원:
- Dean Fennell, Prof
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Southampton, 영국, SO16 6YD
- 모병
- Cancer Research UK Centre, Southampton University Hospitals and University of Southampton
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연락하다:
- Christian Ottensmeier
- 이메일: c.h.ottensmeier@soton.ac.uk
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수석 연구원:
- Christian Ottensmeier, Prof
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
연구 대상 성별
설명
포함 기준:
모든 환자:
- 정보에 입각한 서면 동의
- 남성 또는 여성, 동의 시점에 18세 이상
- 지난 2주 동안 악화되지 않은 ECOG 수행도 상태 0 또는 1
- 기대 수명 최소 3개월
- irRECIST 기준에 따라 측정 가능한 질병으로, 이전 치료 이후(또는 그 이후에) 객관적으로 진행된 측정 가능한 병변이 하나 이상 있습니다.
- 치료 시작 전 7일 이내에 혈액 조사에서 적절한 골수, 간 및 신장 기능
- 환자는 모든 적절한 치료 표준 치료(또는 허가된 경우 항-PD-1/PD-L1 치료 전에 지시된 모든 치료)를 제공받아야 합니다.
- 환자는 연구 약물의 마지막 투여 후 120일까지 연구 과정 동안 적절한 피임 조치를 사용하는 데 동의해야 합니다.
- 가임 여성은 투여 시작 전 72시간 이내에 임신 테스트 결과가 음성이어야 합니다.
- 사용 가능한 보관 조직을 제공하는 데 동의합니다.
용량 증량(I상):
- 진행성 고형 종양 유형의 병리학적 진단과 조직 샘플(핵심 생검 또는 절제된 표본)이 이용 가능한지 확인
췌장 확장(2a기):
- 조직 샘플(코어 생검 또는 절제된 표본)이 이용 가능한지 확인하여 췌관 선암종의 병리학적 진단
NSCLC 확장(2a상):
- 비소세포폐암(NSCLC)의 병리학적 진단
- 반복 생검에 적합한 병변
- 적격 기간 동안 종양 물질을 포함하는 기준선 생검
- 연구에서 한 쌍의 생검에 대한 동의
중피종 확장(2a기):
- 중피종의 병리학적 진단
- 반복 생검에 적합한 병변
- 적격 기간 동안 종양 물질을 포함하는 기준선 생검
- 연구에서 한 쌍의 생검에 대한 동의
제외 기준:
모든 환자:
- 지난 5년 동안 추가 침습성 암(치료 및 조절된 국소 비흑색종 피부암 또는 자궁경부 상피내암종 또는 1년 넘게 안정적인 무통성 전립선암 제외)
- 치료를 받지 않은 중추신경계 전이 및 무증상, 영상에서 안정적이고 이전 4주 동안 스테로이드가 필요하지 않은 경우
- 이전 4주(미토마이신 C 및 니트로수레아의 경우 6주)의 모든 중재적 연구, 전신 암 요법 또는 단클론 항체
- 지난 4주 동안의 모든 생백신
- 이전 2주 동안의 전신 면역억제제. 면역억제제에는 프레드니솔론(매일 ≥ 15mg 용량) 또는 덱사메타손(매일 ≥ 2mg 용량)과 같은 스테로이드가 포함됩니다.
대체 요법(예: 부신 또는 뇌하수체 기능 부전 등에 대한 생리적 코르티코스테로이드 대체 요법은 전신 치료의 한 형태로 간주되지 않습니다.
- 면역 결핍 진단
- 지난 2년 동안 전신 치료(즉, 질병 조절제, 코르티코스테로이드 또는 면역억제제 사용)가 필요한 활동성 자가면역 질환. 대체 요법(예: 티록신, 인슐린 또는 부신 또는 뇌하수체 기능 부전 등에 대한 생리학적 코르티코스테로이드 대체 요법)은 전신 치료의 한 형태로 간주되지 않습니다.
- 알려진 간질성 폐질환 또는 활동성 비감염성 폐렴
- 결핵(TB), 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 또는 활동성 B형 또는 C형 간염의 알려진 병력
- 기타 중증 또는 조절되지 않는 전신 질환(예: 조절되지 않는 고혈압, 최근 심근 경색, 장기 부전 또는 활동성 감염)
- 최적의 보조 요법에도 불구하고 피로, 식욕 부진, 메스꺼움 또는 설사를 포함하지만 탈모증은 제외하고 이전 요법의 1등급(CTCAE v4.03)보다 큰 잔류(비실험실) 독성
- 임신 또는 수유
- 경구 약물을 삼키거나 흡수하는 제한된 능력
- 디팩티닙(VS-6063), 펨브롤리주맙 또는 부형제(L-히스티딘, L-히스티딘 염산염 일수화물, 자당 또는 폴리소르베이트 80 포함)에 대한 과민증
- 임상시험 결과를 혼란스럽게 만들거나, 임상시험 전체 기간 동안 피험자의 참여를 방해하거나, 참여하는 피험자에게 최선의 이익이 되지 않는 상태, 치료 또는 검사실 이상에 대한 병력 또는 현재 증거 , 치료 조사자의 의견에 따라
- 항-PD-1 또는 항-PDL1 제제를 사용한 이전 치료
- 이전에 다른 면역 자극 항암제에 대한 중증 또는 생명을 위협하는 피부 부작용
- 현재 고형 장기 이식 수혜자
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 무작위화되지 않음
- 중재 모델: 병렬 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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실험적: 복용량 - 에스컬레이션
종양 유형에 의해 선택되지 않은 치료-불응성 진행성 고형 악성종양을 갖는 "모든 환자" 1상 모집단에서 단계적 확대. 각각 최대 6명의 평가 가능한 환자로 구성된 2개의 코호트:
개입:
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암/그룹 설명과의 상호 참조
다른 이름들:
암/그룹 설명과의 상호 참조
다른 이름들:
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실험적: 췌장
반응 평가를 위한 췌장 확장(단일 팔).
치료 전 및 치료 14일 후 선택적으로 쌍을 이루는 생검.
모든 사람은 처음부터 펨브롤리주맙 + 디팩티닙(VS-6063)으로 동시 요법을 받게 됩니다(c.f.
아래의 NSCLC 및 중피종 확장).
6에서 데이터를 사용할 수 있는 경우 임상 반응 및 내약성에 대한 임시 무익성 평가가 있는 15명의 평가 가능한 환자
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암/그룹 설명과의 상호 참조
다른 이름들:
암/그룹 설명과의 상호 참조
다른 이름들:
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실험적: NSCLC
조직 바이오마커에 대한 NSCLC 쌍 생검 확장.
치료 전과 치료 약 14일 후에 필수 생검.
동시 요법 후 또는 디팍티닙(VS-6063) 단일 요법 런인 후 필수 치료 중 생검을 받는 환자의 1:1 무작위 분할.
11에서 데이터를 사용할 수 있는 경우 임상 반응 및 내약성에 대한 임시 무익성 평가가 있는 16명의 평가 가능한 환자.
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암/그룹 설명과의 상호 참조
다른 이름들:
암/그룹 설명과의 상호 참조
다른 이름들:
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실험적: 중피종
조직 바이오마커에 대한 중피종 쌍 생검 확장.
치료 전 및 치료 약 14일 후에 필수 생검.
동시 요법 후 또는 데팍티닙(VS-6063) 단일 요법 도입 후 치료 중 생검을 받는 환자의 1:1 무작위 분할.
11에서 데이터를 사용할 수 있는 경우 임상 반응 및 내약성에 대한 임시 무익성 평가가 있는 16명의 평가 가능한 환자.
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암/그룹 설명과의 상호 참조
다른 이름들:
암/그룹 설명과의 상호 참조
다른 이름들:
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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CTCAE v4.03을 사용한 부작용(AE)(용량 제한 독성(DLT) 및 최대 허용 용량(MTD) 결정)
기간: 6 개월
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CTCAE v4.03 부작용 기록을 사용하여 pembrolizumab과 병용한 defactinib의 내약성 프로파일 및 최적 용량을 평가합니다.
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6 개월
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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IrRECIST의 최상의 객관적 반응을 사용한 객관적 반응률(ORR)
기간: 3 년
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진행성 고형 악성 종양 환자에서 디팍티닙과 펨브롤리주맙 조합의 반응률을 irRECIST로 평가합니다.
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3 년
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대응 기간(DoR)
기간: 3 년
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진행성 고형 악성종양 환자에서 데팍티닙과 펨브롤리주맙 조합의 반응 지속 시간을 irRECIST로 평가합니다.
기간은 방사선 반응(CR 또는 PR)을 나타내는 첫 번째 스캔부터 (irRECIST 확인) 진행까지 측정됩니다.
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3 년
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무진행생존기간(PFS)
기간: 3 년
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진행성 고형 악성 종양 환자에서 데팍티닙과 펨브롤리주맙 병용의 무진행 생존을 평가합니다.
기간은 등록부터 (irRECIST 확인) 진행까지 측정됩니다.
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3 년
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FAK Y397 인산화의 변화
기간: 이주
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치료 2주 후 기준선 생검과 반복 생검 사이의 FAK Y397 인산화의 변화
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이주
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면역 세포 침윤의 변화
기간: 이주
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치료 2주 후 베이스라인 생검과 반복 생검 사이의 면역 세포 침윤의 변화
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이주
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공동 작업자 및 조사자
협력자
수사관
- 수석 연구원: Stefan Symeonides, Edinburgh Cancer Research Centre, University of Edinburgh, Western General Hospital, Edinburgh EH4 2XR
- 수석 연구원: Jeff Evans, Beatson West of Scotland Cancer Centre, 1053 Great Western Road, Glasgow G12 0YN
- 수석 연구원: Christian Ottensmeier, Cancer Research UK Centre, Southampton University Hospitals and University of Southampton, Southampton SO16 6YD
- 수석 연구원: Dean Fennell, Department of Cancer Studies, University of Leicester, Leicester Royal Infirmary, Leicester LE2 7LX
- 수석 연구원: Vicky Coyle, Belfast Health and Social Care Trust, Cancer Centre, Lisburn Road, Belfast BT9 7BL
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
연구 시작 (실제)
기본 완료 (예상)
연구 완료 (예상)
연구 등록 날짜
최초 제출
QC 기준을 충족하는 최초 제출
처음 게시됨 (추정)
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (실제)
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
마지막으로 확인됨
추가 정보
이 연구와 관련된 용어
추가 관련 MeSH 약관
기타 연구 ID 번호
- GN15ON133
- 2015-003928-31 (EudraCT 번호)
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약물 및 장치 정보, 연구 문서
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