FAK (Defactinib) 和 PD-1 (Pembrolizumab) 抑制晚期实体恶性肿瘤 (FAK-PD1) 的研究
一项评估 FAK（Defactinib）和 PD-1（Pembrolizumab）联合抑制治疗晚期实体恶性肿瘤（FAK-PD1）的安全性、耐受性和初步活性的 I/IIA 期研究
研究概览
详细说明
程序性细胞死亡受体 1 (PD-1) 阻断剂是一种耐受性良好的新型癌症免疫疗法，在膀胱癌、黑色素瘤、肾癌和非小细胞肺癌 (NSCLC) 等肿瘤类型中的单药治疗反应率为 20-50%，同时具有持久的效益。 然而，其他肿瘤类型（如胰腺癌）的反应较差，并且 PD-1 阻断剂的活性可能因存在额外的免疫抑制肿瘤微环境相互作用而在许多患者中受到限制。 研究人员最近在临床前研究中表明，粘着斑激酶 (FAK) 抑制可以重塑肿瘤免疫微环境的多个方面，将平衡从抑制性 Treg、TAM、CAF 和 MDSC 转移到支持活性 CD8+ T 细胞的平衡适应性免疫反应，适用于协同抗PD-1治疗。
当前的临床研究将探讨 FAK 抑制 (defactinib/VS-6063) 是否可以安全且可耐受地与 PD-1 阻断剂 (pembrolizumab) 联合使用，早期迹象表明这种新型组合可以改善抗癌免疫疗法。 研究人员将专注于三种关键肿瘤类型，所有癌症都明显需要改进疗法。 NSCLC，旨在增强 PD-1 阻断的适度单药治疗活性；胰腺癌，旨在释放这种原本具有耐药性的癌症的免疫活性；最后，间皮瘤，新出现的数据表明这两种药物可能具有单一治疗活性，包括通过 FAK 抑制的合成致死作用在约 50% 的 NF2 突变间皮瘤中产生潜在的额外作用模式。
defactinib（VS-6063，FAK 抑制剂）联合 pembrolizumab（抗 PD-1）疗法的 I/IIa 期临床研究，最初处于“所有人”剂量递增阶段，随后在最佳剂量的扩展队列中进行患有以下疾病的患者： (a) 胰腺癌； (b) 非小细胞肺癌； (c) 间皮瘤。 将探索安全性、耐受性和临床活性，以及广泛的转化工作以表征生物学效应并探索潜在的预测和药效学生物标志物。
第一阶段
“所有人”I 期人群中的剂量递增，治疗难治性晚期实体恶性肿瘤，未按肿瘤类型选择如下：
队列 每 3 周一次 200 mg (IV) pembrolizumab：加上 200 mg（口服）defactinib 每天两次 每 3 周一次 200 mg（IV）pembrolizumab：加上 400 mg（口服）defactinib 每天两次
第二阶段
胰腺导管腺癌、非小细胞肺癌和间皮瘤的扩张（各 15-16 名可评估患者）。
胰
用于反应评估的胰腺扩张（单臂）。 治疗前和治疗 14 天后的可选配对活检。 从一开始就使用 pembrolizumab + defactinib (VS-6063) 进行同步治疗（c.f. NSCLC 和间皮瘤扩展如下）。 15 名可评估的患者，当数据来自 6.
- 典型的“间质”癌，其中肿瘤微环境被认为限制了多种药物的活性。 然而，关于重塑肿瘤微环境以允许免疫治疗的各种方法的广泛临床前数据。
- 最小单剂抗 PD-1/PD-L1 活性，探索转化为敏感性的假设和预测性生物标志物。
非小细胞肺癌
NSCLC 组织生物标志物配对活检扩展。 治疗前和治疗约 14 天后的强制活检。 在同步治疗后或在 defactinib (VS-6063) 单一疗法磨合后进行治疗中活检的患者按 1:1 随机分组。 16 名可评估的患者，当数据来自 11.
- 中度单药抗 PD-1/PD-L1 活性探索了敏感性放大假设和预测性生物标志物。
- 机制生物标志物（FAK 信号、肿瘤免疫微环境）证据的配对活检评估。
间皮瘤
组织生物标志物的间皮瘤配对活检扩展。 治疗前和治疗约 14 天后的强制活检。 在同步治疗后或在 defactinib (VS-6063) 单一疗法磨合后进行治疗中活检的患者按 1:1 随机分组。 16 名可评估的患者，当数据来自 11.
- 新兴的单剂免疫检查点以及潜在的 FAK 抑制剂活性探索了多模态组合活动（微环境、检查点和合成致死性）的假设，以及对此的预测性生物标志物。
- 机制生物标志物（FAK 信号、肿瘤免疫微环境）证据的配对活检评估。
研究类型
注册 (预期的)
阶段
- 阶段2
- 阶段1
联系人和位置
学习地点
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Belfast、英国、BT9 7BL
- 招聘中
- Belfast Health and Social Care Trust, Cancer Centre, Lisburn Road
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接触：
- Melanie Morris
- 邮箱：melanie.morris@belfasttrust.hscni.net
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首席研究员：
- Vicky Coyle, Dr
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Edinburgh、英国、EH4 2XR
- 招聘中
- Edinburgh Cancer Research Centre, Western General Hospital
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接触：
- Olga Demyanov
- 邮箱：olga.demyanov@ed.ac.uk
-
Glasgow、英国、G12 0YN
- 招聘中
- Beatson West of Scotland Cancer Centre
-
接触：
- Jeff Evans
- 邮箱：j.evans@beatson.gla.ac.uk
-
首席研究员：
- Jeff Evans, Prof
-
Leicester、英国、LE2 7LX
- 招聘中
- Department of Cancer Studies, University of Leicester, Leicester Royal Infirmary
-
接触：
- Dean Fennell
- 邮箱：df132@leicester.ac.uk
-
首席研究员：
- Dean Fennell, Prof
-
Southampton、英国、SO16 6YD
- 招聘中
- Cancer Research UK Centre, Southampton University Hospitals and University of Southampton
-
接触：
- Christian Ottensmeier
- 邮箱：c.h.ottensmeier@soton.ac.uk
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首席研究员：
- Christian Ottensmeier, Prof
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
纳入标准：
所有患者：
- 知情的书面同意
- 同意时年满 18 岁或以上的男性或女性
- ECOG 体能状态 0 或 1，在过去 2 周内没有恶化
- 至少3个月的预期寿命
- 根据 irRECIST 标准的可测量疾病，至少有一个可测量的病变自（或）任何先前治疗后客观进展
- 治疗开始前 7 天内血液检查的骨髓、肝和肾功能充足
- 必须向患者提供所有适当的标准护理治疗（或所有在抗 PD-1/PD-L1 治疗之前指示的治疗，如果获得许可）
- 患者必须同意在研究过程中采取充分的避孕措施，直到最后一次研究药物给药后 120 天
- 有生育能力的妇女必须在开始给药前 72 小时内进行阴性妊娠试验
- 同意提供任何可用的档案组织
剂量递增（第一阶段）：
- 任何晚期实体瘤类型的病理诊断，并确认组织样本（核心活检或切除标本）可用
胰腺扩张（IIa 期）：
- 胰腺导管腺癌的病理诊断，并确认组织样本（核心活检或切除标本）可用
NSCLC 扩展（IIa 期）：
- 非小细胞肺癌（NSCLC）的病理诊断
- 病变适合重复活检
- 资格期间含有肿瘤材料的基线活检
- 研究配对活检同意书
间皮瘤扩张（IIa 期）：
- 间皮瘤的病理诊断
- 病变适合重复活检
- 资格期间含有肿瘤材料的基线活检
- 研究配对活检同意书
排除标准：
所有患者：
- 过去 5 年内的另外一种浸润性癌症（治疗和控制的局部非黑色素瘤皮肤癌或宫颈原位癌，或已稳定 > 1 年的惰性前列腺癌除外）
- 任何中枢神经系统转移，除非经过治疗且无症状，并且影像学稳定且在前 4 周内不需要类固醇
- 之前 4 周内的任何干预研究、全身性癌症治疗或单克隆抗体（丝裂霉素 C 和亚硝基脲类药物为 6 周）
- 前 4 周内接种过任何活疫苗
- 前 2 周全身性免疫抑制剂。 免疫抑制剂包括类固醇，例如泼尼松龙（每日剂量≥ 15 mg）或地塞米松（每日剂量≥ 2 mg）。
替代疗法（例如 肾上腺或垂体功能不全等的生理性皮质类固醇替代疗法）不被视为全身治疗的一种形式
- 免疫缺陷的诊断
- 在过去 2 年中需要全身治疗的活动性自身免疫性疾病（即使用疾病调节剂、皮质类固醇或免疫抑制药物）。 替代疗法（例如 甲状腺素、胰岛素或生理性皮质类固醇替代疗法治疗肾上腺或垂体功能不全等）不被视为全身治疗的一种形式
- 已知的间质性肺病或活动性非感染性肺炎
- 已知的结核病 (TB)、人类免疫缺陷病毒 (HIV) 或活动性乙型或丙型肝炎病史
- 其他严重或不受控制的全身性疾病（例如 未控制的高血压、近期心肌梗死、器官衰竭或活动性感染）
- 尽管进行了最佳支持治疗，但先前治疗的残留（非实验室）毒性大于 1 级（CTCAE v4.03），包括疲劳、厌食、恶心或腹泻，但脱发除外
- 怀孕或哺乳
- 吞咽或吸收口服药物的能力有限
- 对 defactinib (VS-6063)、pembrolizumab 或赋形剂（包括 L-组氨酸、L-组氨酸盐酸盐一水合物、蔗糖或聚山梨酯 80）过敏
- 任何条件、治疗或实验室异常的历史或当前证据可能会混淆试验结果，干扰受试者在整个试验期间的参与，或不符合受试者的最大利益参与, 在治疗研究者看来
- 先前使用抗 PD-1 或抗 PDL1 药物治疗
- 既往有与其他免疫刺激性抗癌药发生的严重或危及生命的皮肤不良反应
- 当前实体器官移植接受者
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：非随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：剂量 - 递增
在“全来者”I 期人群中进行升级，具有治疗难治性晚期实体恶性肿瘤，未按肿瘤类型选择。 两个队列，每个队列最多 6 名可评估患者：
干预措施：
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与手臂/组描述的交叉引用
其他名称：
与手臂/组描述的交叉引用
其他名称：
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实验性的：胰
用于反应评估的胰腺扩张（单臂）。
治疗前和治疗 14 天后的可选配对活检。
所有人都将从一开始就接受 pembrolizumab + defactinib (VS-6063) 的同步治疗（c.f.
NSCLC 和间皮瘤扩展如下）。
当数据来自 6
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与手臂/组描述的交叉引用
其他名称：
与手臂/组描述的交叉引用
其他名称：
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实验性的：非小细胞肺癌
NSCLC 组织生物标志物配对活检扩展。
治疗前和治疗约 14 天后的强制活检。
在同步治疗后或在 defactinib (VS-6063) 单一疗法磨合后进行强制性治疗中活检的患者按 1:1 随机分组。
16 名可评估的患者，当数据来自 11.
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与手臂/组描述的交叉引用
其他名称：
与手臂/组描述的交叉引用
其他名称：
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实验性的：间皮瘤
组织生物标志物的间皮瘤配对活检扩展。
治疗前和治疗后 14 天左右的强制活检。
在同步治疗后或在 defactinib (VS-6063) 单一疗法磨合后进行治疗中活检的患者按 1:1 随机分组。
16 名可评估的患者，当数据来自 11.
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与手臂/组描述的交叉引用
其他名称：
与手臂/组描述的交叉引用
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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使用 CTCAE v4.03 的不良事件 (AE)（以确定剂量限制毒性 (DLT) 和最大耐受剂量 (MTD)）
大体时间：6个月
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使用 CTCAE v4.03 不良事件记录评估 defactinib 与 pembrolizumab 联合使用的耐受性特征和最佳剂量。
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6个月
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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客观反应率 (ORR)，使用 irRECIST 的最佳客观反应
大体时间：3年
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通过 irRECIST 评估 defactinib 和 pembrolizumab 联合治疗晚期实体恶性肿瘤患者的反应率。
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3年
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反应持续时间 (DoR)
大体时间：3年
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通过 irRECIST 评估 defactinib 和 pembrolizumab 联合治疗晚期实体恶性肿瘤患者的反应持续时间。
持续时间将从显示放射学反应（CR 或 PR）的第一次扫描开始测量，直到（irRECIST 确认）进展。
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3年
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无进展生存期 (PFS)
大体时间：3年
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评估 defactinib 和 pembrolizumab 联合治疗晚期实体恶性肿瘤患者的无进展生存期。
持续时间将从注册开始计算，直到（irRECIST 确认）进展。
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3年
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FAK Y397 磷酸化的变化
大体时间：2周
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基线活检和治疗 2 周后重复活检之间 FAK Y397 磷酸化的变化
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2周
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免疫细胞浸润的变化
大体时间：2周
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治疗 2 周后基线活检和重复活检之间免疫细胞浸润的变化
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2周
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合作者和调查者
合作者
调查人员
- 首席研究员：Stefan Symeonides、Edinburgh Cancer Research Centre, University of Edinburgh, Western General Hospital, Edinburgh EH4 2XR
- 首席研究员：Jeff Evans、Beatson West of Scotland Cancer Centre, 1053 Great Western Road, Glasgow G12 0YN
- 首席研究员：Christian Ottensmeier、Cancer Research UK Centre, Southampton University Hospitals and University of Southampton, Southampton SO16 6YD
- 首席研究员：Dean Fennell、Department of Cancer Studies, University of Leicester, Leicester Royal Infirmary, Leicester LE2 7LX
- 首席研究员：Vicky Coyle、Belfast Health and Social Care Trust, Cancer Centre, Lisburn Road, Belfast BT9 7BL
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (预期的)
研究完成 (预期的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (估计)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
与本研究相关的术语
其他相关的 MeSH 术语
其他研究编号
- GN15ON133
- 2015-003928-31 (EudraCT编号)
计划个人参与者数据 (IPD)
计划共享个人参与者数据 (IPD)？
药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
研究美国 FDA 监管的设备产品
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