Étude de l'inhibition de FAK (Defactinib) et PD-1 (Pembrolizumab) dans les tumeurs malignes solides avancées (FAK-PD1)
Une étude de phase I/IIA pour évaluer l'innocuité, la tolérabilité et l'activité préliminaire de l'association de l'inhibition de FAK (Defactinib) et de PD-1 (Pembrolizumab) chez des patients atteints de tumeurs malignes solides avancées (FAK-PD1)
Aperçu de l'étude
Statut
Intervention / Traitement
Description détaillée
Le blocage du récepteur de mort cellulaire programmée 1 (PD-1) est une nouvelle immunothérapie anticancéreuse bien tolérée avec des taux de réponse en monothérapie de 20 à 50 % dans les types de tumeurs telles que la vessie, le mélanome, le rein et le cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC), ainsi que avec un avantage durable. Cependant, d'autres types de tumeurs (comme le cancer du pancréas) ont été peu réactifs et il est probable que l'activité du blocage de PD-1 soit limitée chez de nombreux patients par la présence d'interactions immunosuppressives supplémentaires avec le microenvironnement tumoral. Les chercheurs ont récemment montré dans des études précliniques que l'inhibition de la Focal Adhesion Kinase (FAK) peut remodeler de multiples aspects du microenvironnement immunitaire de la tumeur, déplaçant l'équilibre des Tregs, TAM, CAF et MDSC inhibiteurs vers celui qui prend en charge une cellule T CD8+ active. réponse immunitaire adaptative, adaptée à la thérapie anti-PD-1 synergique.
L'étude clinique en cours explorera si l'inhibition de FAK (defactinib/VS-6063) peut être combinée de manière sûre et tolérable avec le blocage de PD-1 (pembrolizumab), avec des indications précoces d'une immunothérapie anticancéreuse améliorée à partir de cette nouvelle combinaison. Les chercheurs se concentreront sur trois types de tumeurs clés, tous des cancers nécessitant clairement des thérapies améliorées. NSCLC, visant à augmenter l'activité modérée en monothérapie du blocage de PD-1 ; le cancer du pancréas, visant à libérer l'activité immunologique de ce cancer par ailleurs résistant ; et, enfin, le mésothéliome, où des données émergentes suggèrent que les deux agents peuvent avoir une activité de monothérapie, y compris un mode d'action supplémentaire potentiel via la létalité synthétique de l'inhibition de FAK dans les ~ 50 % de mésothéliome avec mutation NF2.
Étude clinique de phase I/IIa du defactinib (VS-6063, inhibiteur de FAK) en association avec un traitement par pembrolizumab (anti-PD-1), initialement dans une phase d'escalade de dose "tout-venant", puis dans des cohortes d'expansion aux doses optimales chez les patients atteints de : (a) cancer du pancréas ; (b) NSCLC ; et (c) le mésothéliome. La sécurité, la tolérabilité et l'activité clinique seront explorées, ainsi que des travaux de traduction approfondis pour caractériser les effets biologiques et explorer les biomarqueurs prédictifs et pharmacodynamiques potentiels.
LA PHASE I
Augmentation de la dose dans une population de phase I « all-comers », avec des tumeurs malignes solides avancées réfractaires au traitement, non sélectionnées par type de tumeur comme suit :
Cohortes 200 mg (IV) de pembrolizumab toutes les 3 semaines : plus 200 mg (oral) de defactinib deux fois par jour 200 mg (IV) de pembrolizumab toutes les 3 semaines : plus 400 mg (oral) de defactinib deux fois par jour
PHASE II
Expansions dans l'adénocarcinome canalaire pancréatique, le cancer du poumon non à petites cellules et le mésothéliome (15 à 16 patients évaluables chacun).
Pancréatique
Expansion pancréatique pour l'évaluation de la réponse (bras unique). Biopsies appariées facultatives avant le traitement et après 14 jours de traitement. Traitement concomitant avec pembrolizumab + defactinib (VS-6063) dès le début (c.f. extensions NSCLC et mésothéliome ci-dessous). 15 patients évaluables avec une évaluation intermédiaire de futilité pour la réponse clinique et la tolérabilité lorsque les données sont disponibles à partir de 6.
- Cancer "stromal" classique, où l'on pense que le microenvironnement tumoral limite l'activité de plusieurs agents. Cependant, de nombreuses données précliniques pour diverses approches de remodelage du microenvironnement tumoral pour permettre l'immunothérapie.
- Activité minimale anti-PD-1/PD-L1 à agent unique, explore l'hypothèse de conversion en sensibilité et les biomarqueurs prédictifs pour cela.
NSCLC
NSCLC expansion de la biopsie appariée pour les biomarqueurs tissulaires. Biopsies obligatoires avant le traitement et après environ 14 jours de traitement. Répartition randomisée 1:1 des patients ayant subi leur biopsie pendant le traitement après un traitement concomitant ou après une monothérapie de defactinib (VS-6063). 16 patients évaluables avec une évaluation intermédiaire de futilité pour la réponse clinique et la tolérabilité lorsque les données sont disponibles à partir de 11.
- L'activité modérée anti-PD-1/PD-L1 à agent unique explore l'hypothèse d'amplification de la sensibilité et des biomarqueurs prédictifs pour cela.
- Évaluation par biopsie appariée des biomarqueurs de preuve de mécanisme (signalisation FAK, microenvironnement immunitaire tumoral).
Mésothéliome
Expansion de la biopsie appariée du mésothéliome pour les biomarqueurs tissulaires. Biopsies obligatoires avant le traitement et après environ 14 jours de traitement. Répartition randomisée 1:1 des patients subissant leur biopsie pendant le traitement après un traitement concomitant ou après une monothérapie de defactinib (VS-6063) de rodage). 16 patients évaluables avec une évaluation intermédiaire de futilité pour la réponse clinique et la tolérabilité lorsque les données sont disponibles à partir de 11.
- Le point de contrôle immunitaire émergent à agent unique, ainsi que l'activité potentielle des inhibiteurs de FAK, explore l'hypothèse d'une activité combinée multimodale (microenvironnement, point de contrôle et létalité synthétique), ainsi que des biomarqueurs prédictifs pour cela.
- Évaluation par biopsie appariée des biomarqueurs de preuve de mécanisme (signalisation FAK, microenvironnement immunitaire tumoral).
Type d'étude
Inscription (Anticipé)
Phase
- Phase 2
- La phase 1
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Belfast, Royaume-Uni, BT9 7BL
- Recrutement
- Belfast Health and Social Care Trust, Cancer Centre, Lisburn Road
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Contact:
- Melanie Morris
- E-mail: melanie.morris@belfasttrust.hscni.net
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Chercheur principal:
- Vicky Coyle, Dr
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Edinburgh, Royaume-Uni, EH4 2XR
- Recrutement
- Edinburgh Cancer Research Centre, Western General Hospital
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Contact:
- Olga Demyanov
- E-mail: olga.demyanov@ed.ac.uk
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Glasgow, Royaume-Uni, G12 0YN
- Recrutement
- Beatson West of Scotland Cancer Centre
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Contact:
- Jeff Evans
- E-mail: j.evans@beatson.gla.ac.uk
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Chercheur principal:
- Jeff Evans, Prof
-
Leicester, Royaume-Uni, LE2 7LX
- Recrutement
- Department of Cancer Studies, University of Leicester, Leicester Royal Infirmary
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Contact:
- Dean Fennell
- E-mail: df132@leicester.ac.uk
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Chercheur principal:
- Dean Fennell, Prof
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Southampton, Royaume-Uni, SO16 6YD
- Recrutement
- Cancer Research UK Centre, Southampton University Hospitals and University of Southampton
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Contact:
- Christian Ottensmeier
- E-mail: c.h.ottensmeier@soton.ac.uk
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Chercheur principal:
- Christian Ottensmeier, Prof
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
La description
Critère d'intégration:
Tous les patients :
- Consentement éclairé et écrit
- Homme ou femme, âgé de 18 ans ou plus au moment où le consentement est donné
- Statut de performance ECOG 0 ou 1, sans détérioration au cours des 2 semaines précédentes
- Espérance de vie d'au moins 3 mois
- Maladie mesurable selon les critères irRECIST, avec au moins une lésion mesurable qui a objectivement progressé depuis (ou sur) tout traitement antérieur
- Fonction adéquate de la moelle osseuse, du foie et des reins lors d'examens sanguins dans les 7 jours précédant le début du traitement
- Les patients doivent avoir reçu tous les traitements de référence appropriés (ou tous ceux indiqués avant le traitement anti-PD-1/PD-L1, si autorisé)
- Les patients doivent accepter d'utiliser des mesures contraceptives adéquates pour le cours de l'étude jusqu'à 120 jours après la dernière dose du médicament à l'étude
- Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif dans les 72 heures avant le début du traitement
- Consentement à fournir tout tissu d'archives disponible
Escalade de dose (Phase I) :
- Diagnostic pathologique de tout type de tumeur solide avancée, avec confirmation qu'un échantillon de tissu (biopsie au trocart ou spécimen réséqué) est disponible
Expansion pancréatique (Phase IIa) :
- Diagnostic pathologique de l'adénocarcinome canalaire pancréatique avec confirmation qu'un échantillon de tissu (biopsie au trocart ou spécimen réséqué) est disponible
Expansion du CBNPC (Phase IIa) :
- Diagnostic pathologique du cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC)
- Lésion propice à une nouvelle biopsie
- Biopsie de base contenant du matériel tumoral pendant l'éligibilité
- Consentement pour les biopsies jumelées à l'étude
Expansion du mésothéliome (Phase IIa) :
- Diagnostic pathologique du mésothéliome
- Lésion propice à une nouvelle biopsie
- Biopsie de base contenant du matériel tumoral pendant l'éligibilité
- Consentement pour les biopsies jumelées à l'étude
Critère d'exclusion:
Tous les patients :
- Un cancer invasif supplémentaire au cours des 5 dernières années (autre qu'un cancer de la peau non mélanique localisé traité et contrôlé ou un carcinome in situ du col de l'utérus, ou un cancer de la prostate indolent stable depuis > 1 an)
- Toute métastase du système nerveux central à moins d'être traitée et asymptomatique, ainsi que stable à l'imagerie et ne nécessitant pas de stéroïdes au cours des 4 semaines précédentes
- Toute étude interventionnelle, thérapie systémique contre le cancer ou anticorps monoclonaux au cours des 4 semaines précédentes (6 semaines pour la mitomycine C et les nitrosureas)
- Tout vaccin vivant au cours des 4 semaines précédentes
- Agents immunosuppresseurs systémiques au cours des 2 semaines précédentes. Les agents immunosuppresseurs comprennent les stéroïdes tels que la prednisolone (doses ≥ 15 mg par jour) ou la dexaméthasone (doses ≥ 2 mg par jour).
Thérapie de remplacement (par ex. une corticothérapie substitutive physiologique pour une insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, etc.) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique
- Diagnostic d'immunodéficience
- Maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs). Thérapie de remplacement (par ex. la thyroxine, l'insuline ou la corticothérapie substitutive physiologique pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, etc.) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique
- Pneumopathie interstitielle connue ou pneumonite active non infectieuse
- Antécédents connus de tuberculose (TB), de virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou d'hépatite B ou C active
- Autres maladies systémiques graves ou non contrôlées (par ex. hypertension non contrôlée, infarctus du myocarde récent, défaillance d'un organe ou infection active)
- Toxicités résiduelles (hors laboratoire) supérieures au grade 1 (CTCAE v4.03) des traitements précédents malgré un traitement de soutien optimal, y compris la fatigue, l'anorexie, les nausées ou la diarrhée, mais à l'exception de l'alopécie
- Grossesse ou allaitement
- Capacité limitée à avaler ou à absorber des médicaments oraux
- Hypersensibilité au defactinib (VS-6063), au pembrolizumab ou à des excipients (dont la L-histidine, le chlorhydrate de L-histidine monohydraté, le saccharose ou le polysorbate 80)
- Antécédents ou preuve actuelle de toute condition, thérapie ou anomalie de laboratoire qui pourrait confondre les résultats de l'essai, interférer avec la participation du sujet pendant toute la durée de l'essai, ou n'est pas dans le meilleur intérêt du sujet à participer , de l'avis de l'investigateur traitant
- Traitement antérieur avec un agent anti-PD-1 ou anti-PDL1
- Antécédents d'effets indésirables cutanés graves ou potentiellement mortels avec d'autres agents anticancéreux immunostimulants
- Receveur actuel d'une greffe d'organe solide
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Non randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation parallèle
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Dose - escalade
Est-escalade dans une population de phase I "all-comers", avec des tumeurs malignes solides avancées réfractaires au traitement, non sélectionnées par type de tumeur. Deux cohortes de jusqu'à 6 patients évaluables dans chacune :
Interventions:
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référence croisée avec les descriptions des bras/groupes
Autres noms:
référence croisée avec les descriptions des bras/groupes
Autres noms:
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Expérimental: Pancréatique
Expansion pancréatique pour l'évaluation de la réponse (bras unique).
Biopsies appariées facultatives avant le traitement et après 14 jours de traitement.
Tous auraient un traitement concomitant par pembrolizumab + defactinib (VS-6063) dès le début (c.f.
extensions NSCLC et mésothéliome ci-dessous).
15 patients évaluables avec une évaluation intermédiaire de futilité pour la réponse clinique et la tolérabilité lorsque les données sont disponibles à partir de 6
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référence croisée avec les descriptions des bras/groupes
Autres noms:
référence croisée avec les descriptions des bras/groupes
Autres noms:
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Expérimental: NSCLC
NSCLC expansion de la biopsie appariée pour les biomarqueurs tissulaires.
Biopsies obligatoires avant le traitement et après environ 14 jours de traitement.
Répartition randomisée 1: 1 des patients ayant leur biopsie obligatoire pendant le traitement après un traitement concomitant ou après une monothérapie de defactinib (VS-6063).
16 patients évaluables avec une évaluation intermédiaire de futilité pour la réponse clinique et la tolérabilité lorsque les données sont disponibles à partir de 11.
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référence croisée avec les descriptions des bras/groupes
Autres noms:
référence croisée avec les descriptions des bras/groupes
Autres noms:
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Expérimental: Mésothéliome
Expansion de la biopsie appariée du mésothéliome pour les biomarqueurs tissulaires.
Biopsies obligatoires avant le traitement et environ 14 jours de traitement.
Répartition randomisée 1:1 des patients ayant subi leur biopsie pendant le traitement après un traitement concomitant ou après une monothérapie de defactinib (VS-6063).
16 patients évaluables avec une évaluation intermédiaire de futilité pour la réponse clinique et la tolérabilité lorsque les données sont disponibles à partir de 11.
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référence croisée avec les descriptions des bras/groupes
Autres noms:
référence croisée avec les descriptions des bras/groupes
Autres noms:
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Événements indésirables (EI) utilisant CTCAE v4.03 (pour déterminer les toxicités limitant la dose (DLT) et la dose maximale tolérée (MTD))
Délai: 6 mois
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Évaluer le profil de tolérance et la dose optimale de defactinib en association avec le pembrolizumab, à l'aide de l'enregistrement des événements indésirables CTCAE v4.03.
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6 mois
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
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Taux de réponse objective (ORR), en utilisant la meilleure réponse objective par irRECIST
Délai: 3 années
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Évaluer le taux de réponse, par irRECIST, de l'association de defactinib et de pembrolizumab chez les patients atteints de tumeurs malignes solides avancées.
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3 années
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Durée de la réponse (DoR)
Délai: 3 années
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Évaluer la durée des réponses, par irRECIST, de la combinaison de defactinib et de pembrolizumab chez les patients atteints de tumeurs malignes solides avancées.
La durée sera mesurée à partir du premier scanner montrant une réponse radiologique (CR ou PR), jusqu'à la progression (irRECIST confirmé).
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3 années
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Survie sans progression (PFS)
Délai: 3 années
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Évaluer la survie sans progression de l'association de defactinib et de pembrolizumab chez les patients atteints de tumeurs malignes solides avancées.
La durée sera mesurée à partir de l'inscription jusqu'à la progression (irRECIST confirmé).
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3 années
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Modification de la phosphorylation de FAK Y397
Délai: 2 semaines
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modification de la phosphorylation de FAK Y397 entre la biopsie initiale et une biopsie répétée après 2 semaines de traitement
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2 semaines
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Modification de l'infiltrat des cellules immunitaires
Délai: 2 semaines
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modification de l'infiltrat de cellules immunitaires entre la biopsie initiale et une biopsie répétée après 2 semaines de traitement
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2 semaines
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Collaborateurs
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Stefan Symeonides, Edinburgh Cancer Research Centre, University of Edinburgh, Western General Hospital, Edinburgh EH4 2XR
- Chercheur principal: Jeff Evans, Beatson West of Scotland Cancer Centre, 1053 Great Western Road, Glasgow G12 0YN
- Chercheur principal: Christian Ottensmeier, Cancer Research UK Centre, Southampton University Hospitals and University of Southampton, Southampton SO16 6YD
- Chercheur principal: Dean Fennell, Department of Cancer Studies, University of Leicester, Leicester Royal Infirmary, Leicester LE2 7LX
- Chercheur principal: Vicky Coyle, Belfast Health and Social Care Trust, Cancer Centre, Lisburn Road, Belfast BT9 7BL
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Anticipé)
Achèvement de l'étude (Anticipé)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Estimation)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Maladies du système digestif
- Maladies des voies respiratoires
- Tumeurs par type histologique
- Tumeurs
- Maladies pulmonaires
- Tumeurs par site
- Tumeurs, glandulaires et épithéliales
- Maladies du système endocrinien
- Tumeurs du système digestif
- Tumeurs des glandes endocrines
- Tumeurs des voies respiratoires
- Tumeurs thoraciques
- Carcinome bronchique
- Tumeurs bronchiques
- Tumeurs pulmonaires
- Maladies pancréatiques
- Adénome
- Tumeurs mésothéliales
- Carcinome pulmonaire non à petites cellules
- Tumeurs pancréatiques
- Mésothéliome
- Agents antinéoplasiques
- Agents antinéoplasiques immunologiques
- Pembrolizumab
Autres numéros d'identification d'étude
- GN15ON133
- 2015-003928-31 (Numéro EudraCT)
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
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