Studie av FAK (Defactinib) og PD-1 (Pembrolizumab) hemming i avanserte solide maligniteter (FAK-PD1)

Programmert celledødsreseptor 1 (PD-1) blokade er en godt tolerert ny kreftimmunterapi med monoterapiresponsrater på 20-50 % i tumortyper som blære, melanom, nyre- og ikke-småcellet lungekreft (NSCLC), sammen med varig fordel. Imidlertid har andre tumortyper (som kreft i bukspyttkjertelen) vært dårlig responsive, og det er sannsynlig at aktiviteten til PD-1-blokkering er begrenset hos mange pasienter av tilstedeværelsen av ytterligere immunsuppressive tumormikromiljøinteraksjoner. Forskerne har nylig vist i prekliniske studier at Focal Adhesion Kinase (FAK)-hemming kan remodellere flere aspekter av tumorimmunmikromiljøet, og flytte balansen fra hemmende Tregs, TAMs, CAFs og MDSCs, til en som støtter en aktiv CD8+ T-celle. adaptiv immunrespons, egnet for synergistisk anti-PD-1 terapi.

Den nåværende kliniske studien vil undersøke om FAK-hemming (defactinib/VS-6063) trygt og tolerabelt kan kombineres med PD-1-blokade (pembrolizumab), med tidlige indikasjoner på forbedret antikreft-immunterapi fra denne nye kombinasjonen. Etterforskerne vil fokusere på tre sentrale svulsttyper, alle kreftformer med klart behov for forbedrede terapier. NSCLC, som tar sikte på å øke den moderate monoterapiaktiviteten til PD-1-blokkering; kreft i bukspyttkjertelen, med sikte på å frigjøre immunologisk aktivitet i denne ellers resistente kreften; og til slutt, mesothelioma, der nye data tyder på at begge midlene kan ha monoterapiaktivitet, inkludert en potensiell tilleggsvirkemåte via syntetisk dødelighet av FAK-hemming i ~50% av mesothelioma med NF2-mutasjon.

Fase I/IIa klinisk studie av defactinib (VS-6063, FAK-hemmer) i kombinasjon med pembrolizumab (anti-PD-1) terapi, først i en doseeskaleringsfase for alle som kommer, og deretter i ekspansjonskohorter ved optimale doser hos pasienter med: (a) kreft i bukspyttkjertelen; (b) NSCLC; og (c) mesothelioma. Sikkerhet, tolerabilitet og klinisk aktivitet vil bli utforsket, samt omfattende translasjonsarbeid for å karakterisere de biologiske effektene og utforske potensielle prediktive og farmakodynamiske biomarkører.

FASE I

Doseøkning i en fase I-populasjon med "alle som kommer" med behandlingsrefraktære avanserte solide maligniteter, ikke selektert etter tumortype som følger:

Kohorter 200 mg (IV) pembrolizumab hver 3. uke: pluss 200 mg (oral) defactinib to ganger daglig 200 mg (IV)pembrolizumab hver 3. uke: pluss 400 mg (oral) defactinib to ganger daglig

FASE II

Utvidelser i bukspyttkjertelduktalt adenokarsinom, ikke-småcellet lungekreft og mesotheliom (hver 15-16 evaluerbare pasienter).

Bukspyttkjertelen

Pankreasekspansjon for responsvurdering (enkeltarm). Valgfrie parede biopsier før behandling og etter 14 dagers behandling. Samtidig behandling med pembrolizumab + defactinib (VS-6063) fra starten (jf. NSCLC og mesothelioma utvidelser nedenfor). 15 evaluerbare pasienter med en midlertidig futilitetsvurdering for klinisk respons og tolerabilitet når data er tilgjengelige fra 6.

• Klassisk "stromal" kreft, der tumormikromiljøet antas å begrense aktiviteten til flere midler. Imidlertid brede prekliniske data for ulike tilnærminger til remodellering av tumormikromiljøet for å tillate immunterapi.
• Minimal single-agent anti-PD-1/PD-L1 aktivitet, utforsker hypotese om konvertering til sensitivitet og prediktive biomarkører for dette.

NSCLC

NSCLC paret biopsiutvidelse for vevsbiomarkører. Obligatoriske biopsier før behandling og etter ca. 14 dagers behandling. 1:1 randomisert deling av pasienter som har sin biopsi under behandling etter samtidig behandling, eller etter innkjøring av defactinib (VS-6063) monoterapi. 16 evaluerbare pasienter med en midlertidig futilitetsvurdering for klinisk respons og tolerabilitet når data er tilgjengelige fra 11.

• Moderat enkeltmiddel anti-PD-1/PD-L1-aktivitet utforsker hypotesen om forsterkning av sensitivitet og prediktive biomarkører for dette.
• Paret biopsivurdering av bevis på mekanisme biomarkører (FAK-signalering, tumorimmune mikromiljø).

Mesothelioma

Mesothelioma paret biopsi utvidelse for vevsbiomarkører. Obligatoriske biopsier før behandling og etter ca. 14 dagers behandling. 1:1 randomisert deling av pasienter som har sin biopsi under behandling etter samtidig behandling, eller etter en defactinib (VS-6063) monoterapi-innkjøring). 16 evaluerbare pasienter med en midlertidig futilitetsvurdering for klinisk respons og tolerabilitet når data er tilgjengelige fra 11.

• Fremvoksende enkeltagent immunsjekkpunkt, samt potensiell FAK-hemmeraktivitet, utforsker hypotese om multimodal kombinasjonsaktivitet (mikromiljø, sjekkpunkt og syntetisk dødelighet), samt prediktive biomarkører for dette.
• Paret biopsivurdering av bevis på mekanisme biomarkører (FAK-signalering, tumorimmune mikromiljø).