Estudo da Inibição de FAK (Defactinibe) e PD-1 (Pembrolizumabe) em Malignidades Sólidas Avançadas (FAK-PD1)
Um estudo de Fase I/IIA para avaliar a segurança, tolerabilidade e atividade preliminar da combinação de inibição de FAK (Defactinibe) e PD-1 (Pembrolizumabe) em pacientes com neoplasias sólidas avançadas (FAK-PD1)
Visão geral do estudo
Status
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
O bloqueio do receptor de morte celular programada 1 (PD-1) é uma nova imunoterapia bem tolerada contra o câncer, com taxas de resposta à monoterapia de 20 a 50% em tipos de tumor como bexiga, melanoma, câncer renal e de pulmão de células não pequenas (NSCLC), juntamente com benefício duradouro. No entanto, outros tipos de tumor (como câncer pancreático) têm sido pouco responsivos e é provável que a atividade do bloqueio de PD-1 seja limitada em muitos pacientes pela presença de interações adicionais do microambiente tumoral imunossupressor. Os pesquisadores demonstraram recentemente em estudos pré-clínicos que a inibição da Focal Adhesion Kinase (FAK) pode remodelar vários aspectos do microambiente imunológico do tumor, mudando o equilíbrio de Tregs inibitórias, TAMs, CAFs e MDSCs, para um que suporta uma célula T CD8+ ativa resposta imune adaptativa, adequada para terapia anti-PD-1 sinérgica.
O estudo clínico atual explorará se a inibição de FAK (defactinibe/VS-6063) pode ser combinada de forma segura e tolerável com o bloqueio de PD-1 (pembrolizumabe), com indicações precoces de imunoterapia anticancerígena aprimorada a partir desta nova combinação. Os investigadores se concentrarão em três tipos principais de tumores, todos cânceres que precisam claramente de terapias aprimoradas. NSCLC, com o objetivo de aumentar a atividade de monoterapia moderada do bloqueio de PD-1; câncer pancreático, com o objetivo de liberar atividade imunológica neste câncer resistente; e, finalmente, mesotelioma, onde dados emergentes sugerem que ambos os agentes podem ter atividade de monoterapia, incluindo um potencial modo de ação adicional via letalidade sintética da inibição de FAK em ~50% de mesotelioma com mutação NF2.
Estudo clínico de fase I/IIa de defactinibe (VS-6063, inibidor de FAK) em combinação com terapia de pembrolizumabe (anti-PD-1), inicialmente em uma fase de escalonamento de dose "todos os recém-chegados" e, subsequentemente, em coortes de expansão nas doses ideais em pacientes com: (a) câncer pancreático; (b) NSCLC; e (c) mesotelioma. Segurança, tolerabilidade e atividade clínica serão exploradas, bem como extenso trabalho translacional para caracterizar os efeitos biológicos e explorar potenciais biomarcadores preditivos e farmacodinâmicos.
FASE I
Escalonamento de dose em uma população "all-comers" de fase I, com malignidades sólidas avançadas refratárias ao tratamento, não selecionadas por tipo de tumor como segue:
Coortes 200 mg (IV) de pembrolizumabe a cada 3 semanas: mais 200 mg (oral) defactinibe duas vezes ao dia 200 mg (IV) de pembrolizumabe a cada 3 semanas: mais 400 mg (oral) defactinibe duas vezes ao dia
FASE II
Expansões em adenocarcinoma ductal pancreático, câncer de pulmão de células não pequenas e mesotelioma (cada 15-16 pacientes avaliáveis).
pancreático
Expansão pancreática para avaliação de resposta (braço único). Biópsias pareadas opcionais antes do tratamento e após 14 dias de tratamento. Terapia concomitante com pembrolizumabe + defactinibe (VS-6063) desde o início (cf. expansões de NSCLC e mesotelioma abaixo). 15 pacientes avaliáveis com uma avaliação provisória de futilidade para resposta clínica e tolerabilidade quando os dados disponíveis de 6.
- Clássico câncer "estromal", onde acredita-se que o microambiente do tumor limite a atividade de múltiplos agentes. No entanto, dados pré-clínicos amplos para várias abordagens para remodelar o microambiente do tumor para permitir a imunoterapia.
- Atividade mínima de agente único anti-PD-1/PD-L1, explora a hipótese de conversão para sensibilidade e biomarcadores preditivos para isso.
NSCLC
Expansão de biópsia pareada de NSCLC para biomarcadores teciduais. Biópsias obrigatórias antes do tratamento e após cerca de 14 dias de tratamento. Divisão randomizada de 1:1 de pacientes com biópsia durante o tratamento após terapia concomitante ou após um run-in de monoterapia com defactinibe (VS-6063). 16 pacientes avaliáveis com uma avaliação provisória de futilidade para resposta clínica e tolerabilidade quando os dados disponíveis de 11.
- A atividade moderada de agente único anti-PD-1/PD-L1 explora a hipótese de amplificação da sensibilidade e biomarcadores preditivos para isso.
- Avaliação por biópsia pareada de biomarcadores de prova de mecanismo (sinalização FAK, microambiente imune tumoral).
mesotelioma
Expansão de biópsia pareada de mesotelioma para biomarcadores teciduais. Biópsias obrigatórias antes do tratamento e após cerca de 14 dias de tratamento. divisão randomizada 1:1 de pacientes com biópsia durante o tratamento após terapia concomitante, ou após um run-in de monoterapia com defactinibe (VS-6063). 16 pacientes avaliáveis com uma avaliação provisória de futilidade para resposta clínica e tolerabilidade quando os dados disponíveis de 11.
- O ponto de controle imunológico emergente de agente único, bem como a atividade potencial do inibidor de FAK, explora a hipótese de atividade de combinação multimodal (microambiente, ponto de controle e letalidade sintética), bem como biomarcadores preditivos para isso.
- Avaliação por biópsia pareada de biomarcadores de prova de mecanismo (sinalização FAK, microambiente imune tumoral).
Tipo de estudo
Inscrição (Antecipado)
Estágio
- Fase 2
- Fase 1
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Belfast, Reino Unido, BT9 7BL
- Recrutamento
- Belfast Health and Social Care Trust, Cancer Centre, Lisburn Road
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Contato:
- Melanie Morris
- E-mail: melanie.morris@belfasttrust.hscni.net
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Investigador principal:
- Vicky Coyle, Dr
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Edinburgh, Reino Unido, EH4 2XR
- Recrutamento
- Edinburgh Cancer Research Centre, Western General Hospital
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Contato:
- Olga Demyanov
- E-mail: olga.demyanov@ed.ac.uk
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Glasgow, Reino Unido, G12 0YN
- Recrutamento
- Beatson West of Scotland Cancer Centre
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Contato:
- Jeff Evans
- E-mail: j.evans@beatson.gla.ac.uk
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Investigador principal:
- Jeff Evans, Prof
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Leicester, Reino Unido, LE2 7LX
- Recrutamento
- Department of Cancer Studies, University of Leicester, Leicester Royal Infirmary
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Contato:
- Dean Fennell
- E-mail: df132@leicester.ac.uk
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Investigador principal:
- Dean Fennell, Prof
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Southampton, Reino Unido, SO16 6YD
- Recrutamento
- Cancer Research UK Centre, Southampton University Hospitals and University of Southampton
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Contato:
- Christian Ottensmeier
- E-mail: c.h.ottensmeier@soton.ac.uk
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Investigador principal:
- Christian Ottensmeier, Prof
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
Critério de inclusão:
Todos os pacientes:
- Consentimento informado e por escrito
- Homem ou mulher, com 18 anos ou mais no momento em que o consentimento é dado
- Status de desempenho ECOG 0 ou 1, sem deterioração nas 2 semanas anteriores
- Esperança de vida de pelo menos 3 meses
- Doença mensurável de acordo com os critérios irRECIST, com pelo menos uma lesão mensurável que progrediu objetivamente desde (ou em) qualquer terapia anterior
- Medula óssea, função hepática e renal adequadas em exames de sangue dentro de 7 dias antes do início do tratamento
- Os pacientes devem ter recebido todos os tratamentos padrão apropriados (ou todos aqueles indicados antes da terapia anti-PD-1/PD-L1, se licenciado)
- Os pacientes devem concordar em usar medidas contraceptivas adequadas durante o estudo até 120 dias após a última dose da medicação do estudo
- Mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo dentro de 72 horas antes do início da dosagem
- Consentimento para fornecer qualquer tecido de arquivo disponível
Escalonamento de dose (Fase I):
- Diagnóstico patológico de qualquer tipo de tumor sólido avançado, com confirmação de que uma amostra de tecido (biópsia ou espécime ressecado) está disponível
Expansão pancreática (Fase IIa):
- Diagnóstico patológico de adenocarcinoma ductal pancreático com confirmação de que uma amostra de tecido (biópsia ou espécime ressecado) está disponível
Expansão de NSCLC (Fase IIa):
- Diagnóstico patológico de câncer de pulmão de células não pequenas (CPNPC)
- Lesão adequada para biópsia repetida
- Biópsia de linha de base contendo material tumoral durante a elegibilidade
- Consentimento para biópsias pareadas no estudo
Expansão do mesotelioma (Fase IIa):
- Diagnóstico patológico de mesotelioma
- Lesão adequada para biópsia repetida
- Biópsia de linha de base contendo material tumoral durante a elegibilidade
- Consentimento para biópsias pareadas no estudo
Critério de exclusão:
Todos os pacientes:
- Um câncer invasivo adicional nos últimos 5 anos (exceto câncer de pele não melanoma localizado tratado e controlado ou carcinoma cervical in situ ou câncer de próstata indolente estável por > 1 ano)
- Qualquer metástase do sistema nervoso central, a menos que tratada e assintomática, bem como estável na imagem e sem necessidade de esteróides nas 4 semanas anteriores
- Quaisquer estudos intervencionistas, terapias de câncer sistêmico ou anticorpos monoclonais nas 4 semanas anteriores (6 semanas para mitomicina C e nitrosureias)
- Quaisquer vacinas vivas nas 4 semanas anteriores
- Agentes imunossupressores sistêmicos nas 2 semanas anteriores. Agentes imunossupressores incluem esteróides como prednisolona (doses ≥ 15 mg por dia) ou dexametasona (doses ≥ 2 mg por dia).
Terapia de substituição (por ex. terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou pituitária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico
- Diagnóstico de imunodeficiência
- Doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (isto é, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras). Terapia de substituição (por ex. tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou pituitária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico
- Doença pulmonar intersticial conhecida ou pneumonite não infecciosa ativa
- História conhecida de Tuberculose (TB), Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV) ou Hepatite B ou C ativa
- Outras doenças sistémicas graves ou não controladas (p. hipertensão não controlada, infarto do miocárdio recente, falência de órgãos ou infecção ativa)
- Toxicidades residuais (não laboratoriais) superiores a grau 1 (CTCAE v4.03) de terapias anteriores, apesar da terapia de suporte ideal, incluindo fadiga, anorexia, náusea ou diarreia, mas com exceção de alopecia
- Gravidez ou lactação
- Capacidade limitada de engolir ou absorver medicamentos orais
- Hipersensibilidade ao defactinibe (VS-6063), pembrolizumabe ou excipientes (incluindo L-histidina, monohidrato de cloridrato de L-histidina, sacarose ou polissorbato 80)
- Histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do sujeito por toda a duração do estudo ou não ser do interesse do sujeito participar , na opinião do investigador responsável pelo tratamento
- Tratamento anterior com um agente anti-PD-1 ou anti-PDL1
- Reação adversa cutânea prévia grave ou com risco de vida com outros agentes anticancerígenos imunoestimulantes
- Atual receptor de transplante de órgão sólido
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Não randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Dose - escalonamento
Escalonamento em uma população de fase I "all-comers", com malignidades sólidas avançadas refratárias ao tratamento, não selecionadas por tipo de tumor. Duas coortes de até 6 pacientes avaliáveis em cada:
Intervenções:
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referência cruzada com descrições de braço/grupo
Outros nomes:
referência cruzada com descrições de braço/grupo
Outros nomes:
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Experimental: Pancreático
Expansão pancreática para avaliação de resposta (braço único).
Biópsias pareadas opcionais antes do tratamento e após 14 dias de tratamento.
Todos teriam terapia concomitante com pembrolizumabe + defactinibe (VS-6063) desde o início (cf.
expansões de NSCLC e mesotelioma abaixo).
15 pacientes avaliáveis com uma avaliação interina de futilidade para resposta clínica e tolerabilidade quando dados disponíveis de 6
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referência cruzada com descrições de braço/grupo
Outros nomes:
referência cruzada com descrições de braço/grupo
Outros nomes:
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Experimental: NSCLC
Expansão de biópsia pareada de NSCLC para biomarcadores teciduais.
Biópsias obrigatórias antes do tratamento e após cerca de 14 dias de tratamento.
Divisão randomizada de 1:1 de pacientes com biópsia obrigatória durante o tratamento após terapia concomitante ou após um run-in de monoterapia com defactinibe (VS-6063).
16 pacientes avaliáveis com uma avaliação provisória de futilidade para resposta clínica e tolerabilidade quando os dados disponíveis de 11.
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referência cruzada com descrições de braço/grupo
Outros nomes:
referência cruzada com descrições de braço/grupo
Outros nomes:
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Experimental: Mesotelioma
Expansão de biópsia pareada de mesotelioma para biomarcadores teciduais.
Biópsias obrigatórias antes do tratamento e cerca de 14 dias de tratamento.
Divisão randomizada 1:1 de pacientes com sua biópsia durante o tratamento após terapia concomitante ou após monoterapia com defactinibe (VS-6063).
16 pacientes avaliáveis com uma avaliação provisória de futilidade para resposta clínica e tolerabilidade quando os dados disponíveis de 11.
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referência cruzada com descrições de braço/grupo
Outros nomes:
referência cruzada com descrições de braço/grupo
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Eventos adversos (EAs) usando CTCAE v4.03 (para determinar toxicidades limitantes de dose (DLTs) e dose máxima tolerada (MTD))
Prazo: 6 meses
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Avalie o perfil de tolerabilidade e a dose ideal de defactinibe em combinação com pembrolizumabe, usando o registro de eventos adversos CTCAE v4.03.
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6 meses
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Taxa de resposta objetiva (ORR), usando a melhor resposta objetiva por irRECIST
Prazo: 3 anos
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Avaliar a taxa de resposta, por irRECIST, da combinação de defactinibe e pembrolizumabe em pacientes com malignidades sólidas avançadas.
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3 anos
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Duração da resposta (DoR)
Prazo: 3 anos
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Avaliar a duração das respostas, por irRECIST, da combinação de defactinibe e pembrolizumabe em pacientes com neoplasias sólidas avançadas.
A duração será medida a partir do primeiro exame mostrando resposta radiológica (CR ou PR), até a progressão (irRECIST confirmado).
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3 anos
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Sobrevida livre de progressão (PFS)
Prazo: 3 anos
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Avaliar a sobrevida livre de progressão da combinação de defactinibe e pembrolizumabe em pacientes com malignidades sólidas avançadas.
A duração será medida a partir da inscrição, até (irRECIST confirmado) progressão.
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3 anos
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Alteração na fosforilação do FAK Y397
Prazo: 2 semanas
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alteração na fosforilação FAK Y397 entre a biópsia inicial e uma biópsia repetida após 2 semanas de terapia
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2 semanas
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Mudança no infiltrado de células imunes
Prazo: 2 semanas
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alteração no infiltrado de células imunes entre a biópsia inicial e uma biópsia repetida após 2 semanas de terapia
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2 semanas
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Stefan Symeonides, Edinburgh Cancer Research Centre, University of Edinburgh, Western General Hospital, Edinburgh EH4 2XR
- Investigador principal: Jeff Evans, Beatson West of Scotland Cancer Centre, 1053 Great Western Road, Glasgow G12 0YN
- Investigador principal: Christian Ottensmeier, Cancer Research UK Centre, Southampton University Hospitals and University of Southampton, Southampton SO16 6YD
- Investigador principal: Dean Fennell, Department of Cancer Studies, University of Leicester, Leicester Royal Infirmary, Leicester LE2 7LX
- Investigador principal: Vicky Coyle, Belfast Health and Social Care Trust, Cancer Centre, Lisburn Road, Belfast BT9 7BL
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Antecipado)
Conclusão do estudo (Antecipado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimativa)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Termos MeSH relevantes adicionais
- Doenças do aparelho digestivo
- Doenças Respiratórias
- Neoplasias por Tipo Histológico
- Neoplasias
- Doenças pulmonares
- Neoplasias por local
- Neoplasias Glandulares e Epiteliais
- Doenças do Sistema Endócrino
- Neoplasias do Aparelho Digestivo
- Neoplasias das Glândulas Endócrinas
- Neoplasias do Trato Respiratório
- Neoplasias Torácicas
- Carcinoma Broncogênico
- Neoplasias Brônquicas
- Neoplasias Pulmonares
- Doenças pancreáticas
- Adenoma
- Neoplasias Mesoteliais
- Carcinoma pulmonar de células não pequenas
- Neoplasias Pancreáticas
- Mesotelioma
- Agentes Antineoplásicos
- Agentes Antineoplásicos Imunológicos
- Pembrolizumabe
Outros números de identificação do estudo
- GN15ON133
- 2015-003928-31 (Número EudraCT)
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
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