Estudio de inhibición de FAK (Defactinib) y PD-1 (Pembrolizumab) en neoplasias malignas sólidas avanzadas (FAK-PD1)
Un estudio de fase I/IIA para evaluar la seguridad, la tolerabilidad y la actividad preliminar de la combinación de inhibición de FAK (Defactinib) y PD-1 (pembrolizumab) en pacientes con neoplasias malignas sólidas avanzadas (FAK-PD1)
Descripción general del estudio
Estado
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
El bloqueo del receptor de muerte celular programada 1 (PD-1) es una nueva inmunoterapia contra el cáncer bien tolerada con tasas de respuesta de monoterapia del 20-50 % en tipos de tumores como vejiga, melanoma, riñón y cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC), junto con con beneficio duradero. Sin embargo, otros tipos de tumores (como el cáncer de páncreas) han respondido mal y es probable que la actividad del bloqueo de PD-1 esté limitada en muchos pacientes por la presencia de interacciones adicionales del microambiente tumoral inmunosupresor. Los investigadores han demostrado recientemente en estudios preclínicos que la inhibición de la Focal Adhesion Kinase (FAK) puede remodelar múltiples aspectos del microambiente inmunitario del tumor, cambiando el equilibrio de Tregs inhibidores, TAM, CAF y MDSC, a uno que respalda un linfocito T CD8+ activo. respuesta inmune adaptativa, adecuada para la terapia sinérgica anti-PD-1.
El estudio clínico actual explorará si la inhibición de FAK (defactinib/VS-6063) se puede combinar de manera segura y tolerable con el bloqueo de PD-1 (pembrolizumab), con indicaciones tempranas de una mejor inmunoterapia contra el cáncer a partir de esta nueva combinación. Los investigadores se centrarán en tres tipos de tumores clave, todos los cánceres que claramente necesitan terapias mejoradas. NSCLC, con el objetivo de aumentar la actividad de monoterapia moderada del bloqueo de PD-1; cáncer de páncreas, con el objetivo de liberar actividad inmunológica en este cáncer por lo demás resistente; y, finalmente, mesotelioma, donde los datos emergentes sugieren que ambos agentes pueden tener actividad de monoterapia, incluido un posible modo de acción adicional a través de la letalidad sintética de la inhibición de FAK en el ~50% del mesotelioma con mutación NF2.
Estudio clínico de fase I/IIa de defactinib (VS-6063, inhibidor de FAK) en combinación con terapia con pembrolizumab (anti-PD-1), inicialmente en una fase de aumento de dosis "todos los participantes" y, posteriormente, en cohortes de expansión a las dosis óptimas en pacientes con: (a) cáncer de páncreas; (b) NSCLC; y (c) mesotelioma. Se explorarán la seguridad, la tolerabilidad y la actividad clínica, así como un amplio trabajo de traducción para caracterizar los efectos biológicos y explorar posibles biomarcadores predictivos y farmacodinámicos.
FASE I
Aumento de la dosis en una población de fase I "todo incluido", con neoplasias malignas sólidas avanzadas refractarias al tratamiento, no seleccionadas por tipo de tumor de la siguiente manera:
Cohortes 200 mg (IV) de pembrolizumab cada 3 semanas: más 200 mg (oral) defactinib dos veces al día 200 mg (IV) de pembrolizumab cada 3 semanas: más 400 mg (oral) defactinib dos veces al día
FASE II
Expansiones en adenocarcinoma ductal pancreático, cáncer de pulmón de células no pequeñas y mesotelioma (cada 15-16 pacientes evaluables).
Pancreático
Expansión pancreática para evaluación de respuesta (brazo único). Biopsias pareadas opcionales antes del tratamiento y después de 14 días de tratamiento. Terapia concurrente con pembrolizumab + defactinib (VS-6063) desde el inicio (c.f. Expansiones de NSCLC y mesotelioma a continuación). 15 pacientes evaluables con una evaluación provisional de futilidad para respuesta clínica y tolerabilidad cuando los datos estén disponibles de 6.
- Cáncer "estromal" clásico, en el que se cree que el microambiente del tumor limita la actividad de múltiples agentes. Sin embargo, datos preclínicos amplios para varios enfoques para remodelar el microambiente tumoral para permitir la inmunoterapia.
- Actividad mínima anti-PD-1/PD-L1 de agente único, explora la hipótesis de conversión a sensibilidad y biomarcadores predictivos para esto.
NSCLC
Expansión de biopsia pareada de NSCLC para biomarcadores tisulares. Biopsias obligatorias antes del tratamiento y después de alrededor de 14 días de tratamiento. División aleatoria 1:1 de pacientes a los que se les realizó una biopsia durante el tratamiento después de una terapia concurrente o después de una monoterapia previa con defactinib (VS-6063). 16 pacientes evaluables con una evaluación de inutilidad provisional para respuesta clínica y tolerabilidad cuando los datos estén disponibles de 11.
- La actividad moderada de anti-PD-1/PD-L1 como agente único explora la hipótesis de la amplificación de la sensibilidad y los biomarcadores predictivos para esto.
- Evaluación de biopsia pareada de biomarcadores de prueba de mecanismo (señalización FAK, microambiente inmune tumoral).
mesotelioma
Expansión de biopsia pareada de mesotelioma para biomarcadores tisulares. Biopsias obligatorias antes del tratamiento y después de alrededor de 14 días de tratamiento. División aleatoria 1:1 de pacientes a los que se les realizó una biopsia durante el tratamiento después de una terapia concurrente o después de una monoterapia de preinclusión con defactinib (VS-6063). 16 pacientes evaluables con una evaluación de inutilidad provisional para respuesta clínica y tolerabilidad cuando los datos estén disponibles de 11.
- El punto de control inmunitario de agente único emergente, así como la posible actividad inhibidora de FAK, explora la hipótesis de la actividad de combinación multimodal (microambiente, punto de control y letalidad sintética), así como biomarcadores predictivos para esto.
- Evaluación de biopsia pareada de biomarcadores de prueba de mecanismo (señalización FAK, microambiente inmune tumoral).
Tipo de estudio
Inscripción (Anticipado)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Belfast, Reino Unido, BT9 7BL
- Reclutamiento
- Belfast Health and Social Care Trust, Cancer Centre, Lisburn Road
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Contacto:
- Melanie Morris
- Correo electrónico: melanie.morris@belfasttrust.hscni.net
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Investigador principal:
- Vicky Coyle, Dr
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Edinburgh, Reino Unido, EH4 2XR
- Reclutamiento
- Edinburgh Cancer Research Centre, Western General Hospital
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Contacto:
- Olga Demyanov
- Correo electrónico: olga.demyanov@ed.ac.uk
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Glasgow, Reino Unido, G12 0YN
- Reclutamiento
- Beatson West of Scotland Cancer Centre
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Contacto:
- Jeff Evans
- Correo electrónico: j.evans@beatson.gla.ac.uk
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Investigador principal:
- Jeff Evans, Prof
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Leicester, Reino Unido, LE2 7LX
- Reclutamiento
- Department of Cancer Studies, University of Leicester, Leicester Royal Infirmary
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Contacto:
- Dean Fennell
- Correo electrónico: df132@leicester.ac.uk
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Investigador principal:
- Dean Fennell, Prof
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Southampton, Reino Unido, SO16 6YD
- Reclutamiento
- Cancer Research UK Centre, Southampton University Hospitals and University of Southampton
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Contacto:
- Christian Ottensmeier
- Correo electrónico: c.h.ottensmeier@soton.ac.uk
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Investigador principal:
- Christian Ottensmeier, Prof
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
Todos los pacientes:
- Consentimiento informado por escrito
- Hombre o mujer, mayor de 18 años en el momento de dar el consentimiento
- Estado funcional ECOG 0 o 1, sin deterioro durante las 2 semanas anteriores
- Esperanza de vida de al menos 3 meses.
- Enfermedad medible según los criterios irRECIST, con al menos una lesión medible que ha progresado objetivamente desde (o durante) cualquier tratamiento previo
- Función adecuada de la médula ósea, el hígado y los riñones en los análisis de sangre dentro de los 7 días anteriores al inicio del tratamiento
- A los pacientes se les debe haber ofrecido todos los tratamientos estándar de atención apropiados (o todos los indicados antes de la terapia anti-PD-1/PD-L1, si tiene licencia)
- Los pacientes deben aceptar usar medidas anticonceptivas adecuadas durante el curso del estudio hasta 120 días después de la última dosis del medicamento del estudio.
- Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa dentro de las 72 horas anteriores al inicio de la dosificación.
- Consentimiento para suministrar cualquier tejido de archivo disponible
Escalada de dosis (Fase I):
- Diagnóstico anatomopatológico de cualquier tipo de tumor sólido avanzado, con confirmación de que se dispone de una muestra de tejido (biopsia central o espécimen resecado)
Expansión pancreática (Fase IIa):
- Diagnóstico anatomopatológico de adenocarcinoma ductal pancreático con confirmación de que se dispone de una muestra de tejido (biopsia central o muestra resecada)
Expansión de NSCLC (Fase IIa):
- Diagnóstico anatomopatológico del cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC)
- Lesión apta para repetir la biopsia
- Biopsia de referencia que contiene material tumoral durante la elegibilidad
- Consentimiento para biopsias pareadas en estudio
Expansión del mesotelioma (Fase IIa):
- Diagnóstico anatomopatológico del mesotelioma
- Lesión apta para repetir la biopsia
- Biopsia de referencia que contiene material tumoral durante la elegibilidad
- Consentimiento para biopsias pareadas en estudio
Criterio de exclusión:
Todos los pacientes:
- Un cáncer invasivo adicional en los últimos 5 años (que no sea cáncer de piel no melanoma localizado tratado y controlado o carcinoma de cuello uterino in situ, o cáncer de próstata indolente que haya permanecido estable durante > 1 año)
- Cualquier metástasis del sistema nervioso central a menos que haya sido tratada y asintomática, así como estable en las imágenes y que no haya requerido esteroides en las 4 semanas anteriores
- Cualquier estudio de intervención, terapias contra el cáncer sistémico o anticuerpos monoclonales en las 4 semanas anteriores (6 semanas para mitomicina C y nitrosureas)
- Cualquier vacuna viva en las 4 semanas anteriores
- Agentes inmunosupresores sistémicos en las 2 semanas anteriores. Los agentes inmunosupresores incluyen esteroides como prednisolona (dosis ≥ 15 mg al día) o dexametasona (dosis ≥ 2 mg al día).
Terapia de reemplazo (por ej. la terapia de reemplazo de corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico
- Diagnóstico de inmunodeficiencia
- Enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). Terapia de reemplazo (por ej. tiroxina, insulina o terapia de reemplazo de corticosteroides fisiológicos para insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico
- Enfermedad pulmonar intersticial conocida o neumonitis no infecciosa activa
- Antecedentes conocidos de Tuberculosis (TB), Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH) o Hepatitis B o C activa
- Otras enfermedades sistémicas graves o no controladas (p. hipertensión no controlada, infarto de miocardio reciente, insuficiencia orgánica o infección activa)
- Toxicidades residuales (no de laboratorio) superiores al grado 1 (CTCAE v4.03) de terapias anteriores a pesar de la terapia de apoyo óptima, que incluyen fatiga, anorexia, náuseas o diarrea, pero con la excepción de la alopecia
- Embarazo o lactancia
- Capacidad limitada para tragar o absorber medicamentos orales
- Hipersensibilidad a defactinib (VS-6063), pembrolizumab o excipientes (incluyendo L-histidina, monohidrato de clorhidrato de L-histidina, sacarosa o polisorbato 80)
- Historial o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anormalidad de laboratorio que pueda confundir los resultados del ensayo, interferir con la participación del sujeto durante todo el ensayo, o no está en el mejor interés del sujeto para participar , a juicio del investigador tratante
- Tratamiento previo con un agente anti-PD-1 o anti-PDL1
- Reacción adversa cutánea previa grave o potencialmente mortal con otros agentes anticancerígenos inmunoestimuladores
- Receptor actual de trasplante de órgano sólido
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: No aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Dosis - escalada
Do-escalada en una población de fase I de "todos los interesados", con neoplasias malignas sólidas avanzadas refractarias al tratamiento, no seleccionadas por tipo de tumor. Dos cohortes de hasta 6 pacientes evaluables en cada una:
Intervenciones:
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referencia cruzada con descripciones de brazos/grupos
Otros nombres:
referencia cruzada con descripciones de brazos/grupos
Otros nombres:
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Experimental: Pancreático
Expansión pancreática para evaluación de respuesta (brazo único).
Biopsias pareadas opcionales antes del tratamiento y después de 14 días de tratamiento.
Todos tendrían terapia concurrente con pembrolizumab + defactinib (VS-6063) desde el inicio (c.f.
Expansiones de NSCLC y mesotelioma a continuación).
15 pacientes evaluables con una evaluación provisional de futilidad para respuesta clínica y tolerabilidad cuando los datos estén disponibles de 6
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referencia cruzada con descripciones de brazos/grupos
Otros nombres:
referencia cruzada con descripciones de brazos/grupos
Otros nombres:
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Experimental: NSCLC
Expansión de biopsia pareada de NSCLC para biomarcadores tisulares.
Biopsias obligatorias antes del tratamiento y después de alrededor de 14 días de tratamiento.
División aleatoria 1:1 de pacientes a los que se les realizó la biopsia obligatoria durante el tratamiento después de la terapia concurrente o después de una monoterapia previa con defactinib (VS-6063).
16 pacientes evaluables con una evaluación de inutilidad provisional para respuesta clínica y tolerabilidad cuando los datos estén disponibles de 11.
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referencia cruzada con descripciones de brazos/grupos
Otros nombres:
referencia cruzada con descripciones de brazos/grupos
Otros nombres:
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Experimental: Mesotelioma
Expansión de biopsia pareada de mesotelioma para biomarcadores tisulares.
Biopsias obligatorias antes del tratamiento y alrededor de los 14 días de tratamiento.
División aleatoria 1:1 de pacientes a los que se les realizó una biopsia durante el tratamiento después de la terapia concurrente o después de la monoterapia previa con defactinib (VS-6063).
16 pacientes evaluables con una evaluación de inutilidad provisional para respuesta clínica y tolerabilidad cuando los datos estén disponibles de 11.
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referencia cruzada con descripciones de brazos/grupos
Otros nombres:
referencia cruzada con descripciones de brazos/grupos
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Eventos adversos (AE) utilizando CTCAE v4.03 (para determinar las toxicidades limitantes de la dosis (DLT) y la dosis máxima tolerada (MTD))
Periodo de tiempo: 6 meses
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Evaluar el perfil de tolerabilidad y la dosis óptima de defactinib en combinación con pembrolizumab, mediante el registro de eventos adversos CTCAE v4.03.
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6 meses
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Tasa de respuesta objetiva (ORR), usando la mejor respuesta objetiva por irRECIST
Periodo de tiempo: 3 años
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Evaluar la tasa de respuesta, por irRECIST, de la combinación de defactinib y pembrolizumab en pacientes con neoplasias malignas sólidas avanzadas.
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3 años
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Duración de la respuesta (DoR)
Periodo de tiempo: 3 años
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Evaluar la duración de las respuestas, por irRECIST, de la combinación de defactinib y pembrolizumab en pacientes con neoplasias malignas sólidas avanzadas.
La duración se medirá desde el primer escaneo que muestre respuesta radiológica (CR o PR), hasta la progresión (confirmado por irRECIST).
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3 años
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Supervivencia libre de progresión (PFS)
Periodo de tiempo: 3 años
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Evaluar la supervivencia libre de progresión de la combinación de defactinib y pembrolizumab en pacientes con neoplasias malignas sólidas avanzadas.
La duración se medirá desde la inscripción, hasta (confirmado por irRECIST) la progresión.
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3 años
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Cambio en la fosforilación de FAK Y397
Periodo de tiempo: 2 semanas
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cambio en la fosforilación de FAK Y397 entre la biopsia inicial y una biopsia repetida después de 2 semanas de tratamiento
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2 semanas
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Cambio en el infiltrado de células inmunitarias
Periodo de tiempo: 2 semanas
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cambio en el infiltrado de células inmunitarias entre la biopsia inicial y una biopsia repetida después de 2 semanas de tratamiento
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2 semanas
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Stefan Symeonides, Edinburgh Cancer Research Centre, University of Edinburgh, Western General Hospital, Edinburgh EH4 2XR
- Investigador principal: Jeff Evans, Beatson West of Scotland Cancer Centre, 1053 Great Western Road, Glasgow G12 0YN
- Investigador principal: Christian Ottensmeier, Cancer Research UK Centre, Southampton University Hospitals and University of Southampton, Southampton SO16 6YD
- Investigador principal: Dean Fennell, Department of Cancer Studies, University of Leicester, Leicester Royal Infirmary, Leicester LE2 7LX
- Investigador principal: Vicky Coyle, Belfast Health and Social Care Trust, Cancer Centre, Lisburn Road, Belfast BT9 7BL
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Anticipado)
Finalización del estudio (Anticipado)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Estimar)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Términos MeSH relevantes adicionales
- Enfermedades del Sistema Digestivo
- Enfermedades de las vías respiratorias
- Neoplasias por tipo histológico
- Neoplasias
- Enfermedades pulmonares
- Neoplasias por sitio
- Neoplasias Glandulares y Epiteliales
- Enfermedades del sistema endocrino
- Neoplasias del Sistema Digestivo
- Neoplasias de glándulas endocrinas
- Neoplasias de las vías respiratorias
- Neoplasias torácicas
- Carcinoma Broncogénico
- Neoplasias Bronquiales
- Neoplasias Pulmonares
- Enfermedades pancreáticas
- Adenoma
- Neoplasias Mesoteliales
- Carcinoma de pulmón de células no pequeñas
- Neoplasias pancreáticas
- Mesotelioma
- Agentes antineoplásicos
- Agentes antineoplásicos inmunológicos
- Pembrolizumab
Otros números de identificación del estudio
- GN15ON133
- 2015-003928-31 (Número EudraCT)
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
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