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Studio dell'inibizione di FAK (Defactinib) e PD-1 (Pembrolizumab) nei tumori solidi avanzati (FAK-PD1)

16 marzo 2018 aggiornato da: NHS Greater Glasgow and Clyde

Uno studio di fase I/IIA per valutare la sicurezza, la tollerabilità e l'attività preliminare della combinazione dell'inibizione di FAK (Defactinib) e PD-1 (Pembrolizumab) in pazienti con neoplasie solide avanzate (FAK-PD1)

Questo studio esplorerà se defactinib (un inibitore FAK) può essere combinato in modo sicuro e tollerabile con pembrolizumab (un inibitore PD-1) e cercherà indicazioni precoci per una migliore immunoterapia antitumorale. Si concentrerà su tre tumori chiave, tutti chiaramente bisognosi di terapie migliorate: NSCLC, cancro al pancreas e mesotelioma.

Panoramica dello studio

Stato

Sconosciuto

Condizioni

Intervento / Trattamento

Descrizione dettagliata

Il blocco del recettore 1 della morte cellulare programmata (PD-1) è una nuova immunoterapia antitumorale ben tollerata con tassi di risposta in monoterapia del 20-50% in tipi di tumore come vescica, melanoma, carcinoma renale e del polmone non a piccole cellule (NSCLC), insieme con beneficio durevole. Tuttavia, altri tipi di tumore (come il cancro al pancreas) hanno risposto male ed è probabile che l'attività del blocco del PD-1 sia limitata in molti pazienti dalla presenza di ulteriori interazioni immunosoppressive del microambiente tumorale. I ricercatori hanno recentemente dimostrato in studi preclinici che l'inibizione della Focal Adhesion Kinase (FAK) può rimodellare molteplici aspetti del microambiente immunitario del tumore, spostando l'equilibrio da Treg inibitorie, TAM, CAF e MDSC, a uno che supporta una cellula T CD8+ attiva risposta immunitaria adattativa, adatta per la terapia sinergica anti-PD-1.

L'attuale studio clinico esplorerà se l'inibizione di FAK (defactinib/VS-6063) può essere combinata in modo sicuro e tollerabile con il blocco PD-1 (pembrolizumab), con indicazioni iniziali di una migliore immunoterapia antitumorale da questa nuova combinazione. Gli investigatori si concentreranno su tre tipi chiave di tumore, tutti tumori che necessitano chiaramente di terapie migliorate. NSCLC, con l'obiettivo di aumentare la moderata attività in monoterapia del blocco PD-1; cancro al pancreas, con l'obiettivo di rilasciare attività immunologica in questo cancro altrimenti resistente; e, infine, il mesotelioma, in cui i dati emergenti suggeriscono che entrambi gli agenti potrebbero avere attività in monoterapia, inclusa una potenziale modalità di azione aggiuntiva tramite la letalità sintetica dell'inibizione di FAK nel ~ 50% del mesotelioma con mutazione NF2.

Studio clinico di fase I/IIa su defactinib (VS-6063, inibitore FAK) in combinazione con la terapia con pembrolizumab (anti-PD-1), inizialmente in una fase di escalation della dose "tutti i partecipanti" e successivamente in coorti di espansione alle dosi ottimali in pazienti con: (a) cancro al pancreas; (b) NSCLC; e (c) mesotelioma. Saranno esplorate la sicurezza, la tollerabilità e l'attività clinica, nonché un ampio lavoro traslazionale per caratterizzare gli effetti biologici ed esplorare potenziali biomarcatori predittivi e farmacodinamici.

FASE I

Aumento della dose in una popolazione di fase I "tutti i partecipanti", con tumori maligni solidi avanzati refrattari al trattamento, non selezionati per tipo di tumore come segue:

Coorti 200 mg (IV) di pembrolizumab ogni 3 settimane: più 200 mg (orale) di defactinib due volte al giorno 200 mg (IV) di pembrolizumab ogni 3 settimane: più 400 mg (orale) di defactinib due volte al giorno

FASE II

Espansioni nell'adenocarcinoma duttale pancreatico, carcinoma polmonare non a piccole cellule e mesotelioma (ciascuno 15-16 pazienti valutabili).

pancreatico

Espansione pancreatica per la valutazione della risposta (braccio singolo). Biopsie accoppiate facoltative prima del trattamento e dopo 14 giorni di trattamento. Terapia concomitante con pembrolizumab + defactinib (VS-6063) dall'inizio (cfr. NSCLC e espansioni del mesotelioma sotto). 15 pazienti valutabili con una valutazione provvisoria di futilità per la risposta clinica e la tollerabilità quando i dati disponibili da 6.

  • Cancro "stromale" classico, in cui si ritiene che il microambiente tumorale limiti l'attività di più agenti. Tuttavia, ampi dati preclinici per vari approcci al rimodellamento del microambiente tumorale per consentire l'immunoterapia.
  • Minima attività anti-PD-1/PD-L1 a singolo agente, esplora ipotesi di conversione in sensibilità e biomarcatori predittivi per questo.

NSCLC

Espansione della biopsia accoppiata NSCLC per biomarcatori tissutali. Biopsie obbligatorie prima del trattamento e dopo circa 14 giorni di trattamento. Divisione randomizzata 1:1 dei pazienti sottoposti a biopsia durante il trattamento dopo terapia concomitante o dopo un run-in in monoterapia con defactinib (VS-6063). 16 pazienti valutabili con una valutazione provvisoria di futilità per la risposta clinica e la tollerabilità quando i dati disponibili da 11.

  • La moderata attività anti-PD-1/PD-L1 a singolo agente esplora ipotesi di amplificazione della sensibilità e biomarcatori predittivi per questo.
  • Valutazione della biopsia accoppiata della prova dei biomarcatori del meccanismo (segnalazione FAK, microambiente immunitario del tumore).

Mesotelioma

Espansione della biopsia accoppiata del mesotelioma per i biomarcatori tissutali. Biopsie obbligatorie prima del trattamento e dopo circa 14 giorni di trattamento. Divisione randomizzata 1:1 dei pazienti sottoposti a biopsia durante il trattamento dopo terapia concomitante o dopo un run-in in monoterapia con defactinib (VS-6063). 16 pazienti valutabili con una valutazione provvisoria di futilità per la risposta clinica e la tollerabilità quando i dati disponibili da 11.

  • L'emergente checkpoint immunitario a singolo agente, così come la potenziale attività dell'inibitore FAK, esplora l'ipotesi di attività di combinazione multimodale (microambiente, checkpoint e letalità sintetica), nonché biomarcatori predittivi per questo.
  • Valutazione della biopsia accoppiata della prova dei biomarcatori del meccanismo (segnalazione FAK, microambiente immunitario del tumore).

Tipo di studio

Interventistico

Iscrizione (Anticipato)

59

Fase

  • Fase 2
  • Fase 1

Contatti e Sedi

Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.

Luoghi di studio

  • Regno Unito
      • Belfast, Regno Unito, BT9 7BL
        • Reclutamento
        • Belfast Health and Social Care Trust, Cancer Centre, Lisburn Road
        • Contatto:
        • Investigatore principale:
          • Vicky Coyle, Dr
      • Edinburgh, Regno Unito, EH4 2XR
        • Reclutamento
        • Edinburgh Cancer Research Centre, Western General Hospital
        • Contatto:
      • Glasgow, Regno Unito, G12 0YN
        • Reclutamento
        • Beatson West of Scotland Cancer Centre
        • Contatto:
        • Investigatore principale:
          • Jeff Evans, Prof
      • Leicester, Regno Unito, LE2 7LX
        • Reclutamento
        • Department of Cancer Studies, University of Leicester, Leicester Royal Infirmary
        • Contatto:
        • Investigatore principale:
          • Dean Fennell, Prof
      • Southampton, Regno Unito, SO16 6YD
        • Reclutamento
        • Cancer Research UK Centre, Southampton University Hospitals and University of Southampton
        • Contatto:
        • Investigatore principale:
          • Christian Ottensmeier, Prof

Criteri di partecipazione

I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.

Criteri di ammissibilità

Età idonea allo studio

18 anni e precedenti (Adulto, Adulto più anziano)

Accetta volontari sani

No

Sessi ammissibili allo studio

Tutto

Descrizione

Criterio di inclusione:

Tutti i pazienti:

  • Consenso informato e scritto
  • Maschio o femmina, di età pari o superiore a 18 anni al momento del consenso
  • Performance status ECOG 0 o 1, senza peggioramento nelle 2 settimane precedenti
  • Aspettativa di vita di almeno 3 mesi
  • Malattia misurabile secondo i criteri irRECIST, con almeno una lesione misurabile che è oggettivamente progredita dopo (o durante) qualsiasi precedente terapia
  • Adeguata funzionalità midollare, epatica e renale agli esami del sangue entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento
  • Ai pazienti devono essere stati offerti tutti i trattamenti standard di cura appropriati (o tutti quelli indicati prima della terapia anti-PD-1/PD-L1, se autorizzati)
  • I pazienti devono accettare di utilizzare adeguate misure contraccettive per il corso dello studio fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio
  • Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo entro 72 ore prima dell'inizio della somministrazione
  • Consenso a fornire qualsiasi tessuto d'archivio disponibile

Aumento della dose (Fase I):

  • Diagnosi patologica di qualsiasi tipo di tumore solido avanzato, con conferma della disponibilità di un campione di tessuto (biopsia del nucleo o campione resecato)

Espansione pancreatica (Fase IIa):

  • Diagnosi patologica di adenocarcinoma duttale pancreatico con conferma della disponibilità di un campione di tessuto (biopsia del nucleo o campione resecato)

Espansione NSCLC (Fase IIa):

  • Diagnosi patologica del carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC)
  • Lesione adatta per ripetere la biopsia
  • Biopsia al basale contenente materiale tumorale durante l'idoneità
  • Consenso per biopsie accoppiate in studio

Espansione del mesotelioma (fase IIa):

  • Diagnosi patologica del mesotelioma
  • Lesione adatta per ripetere la biopsia
  • Biopsia al basale contenente materiale tumorale durante l'idoneità
  • Consenso per biopsie accoppiate in studio

Criteri di esclusione:

Tutti i pazienti:

  • Un ulteriore tumore invasivo negli ultimi 5 anni (diverso dal carcinoma cutaneo non melanoma localizzato trattato e controllato o dal carcinoma cervicale in situ o dal carcinoma prostatico indolente che è rimasto stabile per > 1 anno)
  • Qualsiasi metastasi del sistema nervoso centrale a meno che non sia trattata e asintomatica, nonché stabile all'imaging e che non richieda steroidi nelle 4 settimane precedenti
  • Eventuali studi interventistici, terapie antitumorali sistemiche o anticorpi monoclonali nelle 4 settimane precedenti (6 settimane per mitomicina C e nitrosuree)
  • Eventuali vaccini vivi nelle 4 settimane precedenti
  • Agenti immunosoppressori sistemici nelle 2 settimane precedenti. Gli agenti immunosoppressori includono steroidi come il prednisolone (dosi ≥ 15 mg al giorno) o il desametasone (dosi ≥ 2 mg al giorno).

Terapia sostitutiva (es. terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico

  • Diagnosi di immunodeficienza
  • Malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (cioè con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). Terapia sostitutiva (es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico
  • Malattia polmonare interstiziale nota o polmonite attiva non infettiva
  • Storia nota di tubercolosi (TB), virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o epatite B o C attiva
  • Altre malattie sistemiche gravi o non controllate (ad es. ipertensione incontrollata, infarto miocardico recente, insufficienza d'organo o infezione attiva)
  • Tossicità residue (non di laboratorio) superiori al grado 1 (CTCAE v4.03) da terapie precedenti nonostante una terapia di supporto ottimale, inclusi affaticamento, anoressia, nausea o diarrea, ma con l'eccezione dell'alopecia
  • Gravidanza o allattamento
  • Capacità limitata di deglutire o assorbire farmaci per via orale
  • Ipersensibilità a defactinib (VS-6063), pembrolizumab o eccipienti (tra cui L-istidina, L-istidina cloridrato monoidrato, saccarosio o polisorbato 80)
  • Anamnesi o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati della sperimentazione, interferire con la partecipazione del soggetto per l'intera durata della sperimentazione o non partecipare non è nel migliore interesse del soggetto , ad avviso del ricercatore curante
  • Precedente trattamento con un agente anti-PD-1 o anti-PDL1
  • Precedente reazione avversa cutanea grave o pericolosa per la vita con altri agenti antitumorali immunostimolanti
  • Attuale destinatario di un trapianto di organi solidi

Piano di studio

Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.

Come è strutturato lo studio?

Dettagli di progettazione

  • Scopo principale: Trattamento
  • Assegnazione: Non randomizzato
  • Modello interventistico: Assegnazione parallela
  • Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)

Armi e interventi

Gruppo di partecipanti / Arm
Intervento / Trattamento
Sperimentale: Dose - escalation

Escalation in una popolazione di fase I "tutti i partecipanti", con tumori maligni solidi avanzati refrattari al trattamento, non selezionati per tipo di tumore. Due coorti di massimo 6 pazienti valutabili ciascuna:

  • Coorte 1: 200 mg (IV) di pembrolizumab ogni 3 settimane; più 200 mg (orali) di defactinib due volte al giorno
  • Coorte 2: 200 mg (IV) di pembrolizumab ogni 3 settimane; più 400 mg (orali) di defactinib due volte al giorno

Interventi:

  • Farmaco: Defactinib
  • Farmaco: Pembrolizumab
Droga: Defactinib
riferimenti incrociati con descrizioni di braccio/gruppo
Altri nomi:
  • VS-6063
Droga: Pembrolizumab
riferimenti incrociati con descrizioni di braccio/gruppo
Altri nomi:
  • Keytruda e MK-3475
Sperimentale: Pancreatico
Espansione pancreatica per la valutazione della risposta (braccio singolo). Biopsie accoppiate facoltative prima del trattamento e dopo 14 giorni di trattamento. Tutti avrebbero avuto una terapia concomitante con pembrolizumab + defactinib (VS-6063) dall'inizio (cfr. NSCLC e espansioni del mesotelioma sotto). 15 pazienti valutabili con una valutazione provvisoria di futilità per la risposta clinica e la tollerabilità quando i dati disponibili da 6
Droga: Defactinib
riferimenti incrociati con descrizioni di braccio/gruppo
Altri nomi:
  • VS-6063
Droga: Pembrolizumab
riferimenti incrociati con descrizioni di braccio/gruppo
Altri nomi:
  • Keytruda e MK-3475
Sperimentale: NSCLC
Espansione della biopsia accoppiata NSCLC per biomarcatori tissutali. Biopsie obbligatorie prima del trattamento e dopo circa 14 giorni di trattamento. Divisione randomizzata 1:1 dei pazienti sottoposti a biopsia obbligatoria durante il trattamento dopo terapia concomitante o dopo un run-in in monoterapia con defactinib (VS-6063). 16 pazienti valutabili con una valutazione provvisoria di futilità per la risposta clinica e la tollerabilità quando i dati disponibili da 11.
Droga: Defactinib
riferimenti incrociati con descrizioni di braccio/gruppo
Altri nomi:
  • VS-6063
Droga: Pembrolizumab
riferimenti incrociati con descrizioni di braccio/gruppo
Altri nomi:
  • Keytruda e MK-3475
Sperimentale: Mesotelioma
Espansione della biopsia accoppiata del mesotelioma per i biomarcatori tissutali. Biopsie obbligatorie prima del trattamento e circa 14 giorni di trattamento. Divisione randomizzata 1:1 dei pazienti sottoposti a biopsia durante il trattamento dopo terapia concomitante o dopo run-in in monoterapia con defactinib (VS-6063). 16 pazienti valutabili con una valutazione provvisoria di futilità per la risposta clinica e la tollerabilità quando i dati disponibili da 11.
Droga: Defactinib
riferimenti incrociati con descrizioni di braccio/gruppo
Altri nomi:
  • VS-6063
Droga: Pembrolizumab
riferimenti incrociati con descrizioni di braccio/gruppo
Altri nomi:
  • Keytruda e MK-3475

Cosa sta misurando lo studio?

Misure di risultato primarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Eventi avversi (AE) utilizzando CTCAE v4.03 (per determinare le tossicità limitanti la dose (DLT) e la dose massima tollerata (MTD))
Lasso di tempo: 6 mesi
Valutare il profilo di tollerabilità e la dose ottimale di defactinib in combinazione con pembrolizumab, utilizzando la registrazione degli eventi avversi CTCAE v4.03.
6 mesi

Misure di risultato secondarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Tasso di risposta obiettiva (ORR), utilizzando la migliore risposta obiettiva di irRECIST
Lasso di tempo: 3 anni
Valutare il tasso di risposta, mediante irRECIST, della combinazione di defactinib e pembrolizumab in pazienti con neoplasie solide avanzate.
3 anni
Durata della risposta (DoR)
Lasso di tempo: 3 anni
Valutare la durata delle risposte, mediante irRECIST, della combinazione di defactinib e pembrolizumab in pazienti con neoplasie solide avanzate. La durata sarà misurata dalla prima scansione che mostra la risposta radiologica (CR o PR), fino alla progressione (irRECIST confermata).
3 anni
Sopravvivenza libera da progressione (PFS)
Lasso di tempo: 3 anni
Valutare la sopravvivenza libera da progressione della combinazione di defactinib e pembrolizumab in pazienti con neoplasie solide avanzate. La durata sarà misurata dall'iscrizione, fino alla progressione (irRECIST confermata).
3 anni
Cambiamento nella fosforilazione di FAK Y397
Lasso di tempo: 2 settimane
variazione della fosforilazione di FAK Y397 tra la biopsia al basale e una biopsia ripetuta dopo 2 settimane di terapia
2 settimane
Alterazione dell'infiltrato di cellule immunitarie
Lasso di tempo: 2 settimane
variazione dell'infiltrato di cellule immunitarie tra la biopsia basale e una biopsia ripetuta dopo 2 settimane di terapia
2 settimane

Collaboratori e investigatori

Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.

Sponsor

NHS Greater Glasgow and Clyde

Collaboratori

Merck Sharp & Dohme LLC
Cancer Research UK
University of Southampton
Queen's University, Belfast
University of Edinburgh
Verastem, Inc.
University of Leicester
University of Glasgow

Investigatori

  • Investigatore principale: Stefan Symeonides, Edinburgh Cancer Research Centre, University of Edinburgh, Western General Hospital, Edinburgh EH4 2XR
  • Investigatore principale: Jeff Evans, Beatson West of Scotland Cancer Centre, 1053 Great Western Road, Glasgow G12 0YN
  • Investigatore principale: Christian Ottensmeier, Cancer Research UK Centre, Southampton University Hospitals and University of Southampton, Southampton SO16 6YD
  • Investigatore principale: Dean Fennell, Department of Cancer Studies, University of Leicester, Leicester Royal Infirmary, Leicester LE2 7LX
  • Investigatore principale: Vicky Coyle, Belfast Health and Social Care Trust, Cancer Centre, Lisburn Road, Belfast BT9 7BL

Studiare le date dei record

Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.

Studia le date principali

Inizio studio (Effettivo)

4 luglio 2017

Completamento primario (Anticipato)

1 maggio 2019

Completamento dello studio (Anticipato)

1 dicembre 2021

Date di iscrizione allo studio

Primo inviato

20 aprile 2016

Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità

28 aprile 2016

Primo Inserito (Stima)

2 maggio 2016

Aggiornamenti dei record di studio

Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)

19 marzo 2018

Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC

16 marzo 2018

Ultimo verificato

1 marzo 2018

Maggiori informazioni

Termini relativi a questo studio

Termini MeSH pertinenti aggiuntivi

Altri numeri di identificazione dello studio

  • GN15ON133
  • 2015-003928-31 (Numero EudraCT)

Piano per i dati dei singoli partecipanti (IPD)

Hai intenzione di condividere i dati dei singoli partecipanti (IPD)?

No

Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio

Studia un prodotto farmaceutico regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

No

Studia un dispositivo regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

No

Queste informazioni sono state recuperate direttamente dal sito web clinicaltrials.gov senza alcuna modifica. In caso di richieste di modifica, rimozione o aggiornamento dei dettagli dello studio, contattare register@clinicaltrials.gov. Non appena verrà implementata una modifica su clinicaltrials.gov, questa verrà aggiornata automaticamente anche sul nostro sito web .

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