Studie av FAK (Defactinib) och PD-1 (Pembrolizumab) hämning vid avancerade solida maligniteter (FAK-PD1)

Programmerad celldödsreceptor 1 (PD-1) blockad är en väl tolererad ny cancerimmunterapi med monoterapisvarsfrekvenser på 20-50 % i tumörtyper som blåsa, melanom, njur- och icke-småcellig lungcancer (NSCLC), tillsammans med med varaktig nytta. Andra tumörtyper (som bukspottkörtelcancer) har dock varit dåligt känsliga och det är troligt att aktiviteten av PD-1-blockad är begränsad hos många patienter av närvaron av ytterligare immunsuppressiva tumörmikromiljöinteraktioner. Utredarna har nyligen visat i prekliniska studier att Focal Adhesion Kinase (FAK)-hämning kan ommodellera flera aspekter av tumörimmunmikromiljön, vilket flyttar balansen från hämmande Tregs, TAMs, CAFs & MDSCs, till en som stöder en aktiv CD8+ T-cell adaptivt immunsvar, lämpligt för synergistisk anti-PD-1-terapi.

Den aktuella kliniska studien kommer att undersöka om FAK-hämning (defactinib/VS-6063) säkert och tolererbart kan kombineras med PD-1-blockad (pembrolizumab), med tidiga indikationer på förbättrad anticancerimmunterapi från denna nya kombination. Utredarna kommer att fokusera på tre nyckeltumörtyper, alla cancerformer i ett tydligt behov av förbättrade terapier. NSCLC, som syftar till att öka den måttliga monoterapiaktiviteten av PD-1-blockad; pankreascancer, som syftar till att frigöra immunologisk aktivitet i denna annars resistenta cancer; och slutligen mesoteliom, där nya data tyder på att båda medlen kan ha monoterapiaktivitet, inklusive ett potentiellt ytterligare verkningssätt via syntetisk dödlighet av FAK-hämning i ~50% av mesoteliom med NF2-mutation.

Fas I/IIa klinisk studie av defactinib (VS-6063, FAK-hämmare) i kombination med pembrolizumab (anti-PD-1) terapi, initialt i en "all-comers" dosökningsfas, och därefter i expansionskohorter vid optimala doser hos patienter med: (a) pankreascancer; (b) NSCLC; och (c) mesoteliom. Säkerhet, tolerabilitet och klinisk aktivitet kommer att utforskas, liksom omfattande translationsarbete för att karakterisera de biologiska effekterna och utforska potentiella prediktiva och farmakodynamiska biomarkörer.

FAS I

Dosökning i en "all-comers" fas I-population, med behandlingsrefraktära avancerade solida maligniteter, omelekterade av tumörtyp enligt följande:

Kohorter 200 mg (IV) pembrolizumab var tredje vecka: plus 200 mg (oralt) defactinib två gånger dagligen 200 mg (IV) pembrolizumab var tredje vecka: plus 400 mg (oralt) defactinib två gånger dagligen

FAS II

Expansioner i pankreatisk ductal adenokarcinom, icke-småcellig lungcancer & mesoteliom (varje 15-16 utvärderbara patienter).

Pankreas

Pankreasexpansion för svarsbedömning (enarm). Valfria parade biopsier före behandling och efter 14 dagars behandling. Samtidig behandling med pembrolizumab + defactinib (VS-6063) från början (jfr. NSCLC & mesoteliomexpansion nedan). 15 utvärderbara patienter med en interimistisk meningslöshetsbedömning för kliniskt svar och tolerabilitet när data tillgängliga från 6.

• Klassisk "stromal" cancer, där tumörens mikromiljö tros begränsa aktiviteten hos flera medel. Men breda prekliniska data för olika tillvägagångssätt för att ommodellera tumörmikromiljön för att möjliggöra immunterapi.
• Minimal anti-PD-1/PD-L1-aktivitet av ett medel, utforskar hypotesen om konvertering till känslighet och prediktiva biomarkörer för detta.

NSCLC

NSCLC parad biopsiexpansion för vävnadsbiomarkörer. Obligatoriska biopsier före behandling och efter cirka 14 dagars behandling. 1:1 randomiserad uppdelning av patienter som fick sin biopsi under behandling efter samtidig behandling, eller efter en inkörning av defactinib (VS-6063) monoterapi. 16 utvärderbara patienter med en interimistisk meningslöshetsbedömning för kliniskt svar och tolerabilitet när data tillgängliga från 11.

• Måttlig singel-agent anti-PD-1/PD-L1-aktivitet utforskar hypotesen om amplifiering av känslighet och prediktiva biomarkörer för detta.
• Parbiopsibedömning av bevis för mekanismbiomarkörer (FAK-signalering, tumörimmun mikromiljö).

Mesoteliom

Mesoteliom parbiopsiexpansion för vävnadsbiomarkörer. Obligatoriska biopsier före behandling och efter cirka 14 dagars behandling. 1:1 randomiserad uppdelning av patienter som fick sin biopsi under behandling efter samtidig behandling eller efter en inkörning av defactinib (VS-6063) monoterapi). 16 utvärderbara patienter med en interimistisk meningslöshetsbedömning för kliniskt svar och tolerabilitet när data tillgängliga från 11.

• En framväxande immunkontrollpunkt med en enda agent, såväl som potentiell FAK-hämmaraktivitet, utforskar hypotesen om multimodal kombinationsaktivitet (mikromiljö, kontrollpunkt och syntetisk dödlighet), såväl som prediktiva biomarkörer för detta.
• Parbiopsibedömning av bevis för mekanismbiomarkörer (FAK-signalering, tumörimmun mikromiljö).