苦味受容体のアレル特異的発現

苦味の基礎生物学。 苦味の知覚は、有毒物質の摂取を防ぐメカニズムとして進化したと考えられており、25 を超える異なる苦味受容体の 1 つ、いわゆる T2R のリガンド活性化の結果です (1)。 これらの受容体は、舌の茸状乳頭と呼ばれるもの、甘味、塩味、酸味、うま味、苦味などのさまざまな味に応答する受容体を備えた味蕾を含むキノコのような構造に見られます。 これらの苦味リガンドの 1 つの典型的な例は、T2R38 受容体を活性化するフェニルチオカルバミド (PTC) です。 T2R38 は最初は II 型味覚細胞で同定されましたが、鼻上皮にも発現しており、侵入する細菌に対する自然免疫防御応答に関与しています (2-6)。

TAS2R38: 遺伝子型 - 表現型研究のためのモデル システム。 以前の研究では、TAS2R38 遺伝子の 3 つの遺伝的変異によって特徴付けられる、アクティブ型と非アクティブ型の 2 つの主要な T2R38 型が特定されています。 これらのバリアントは、49 位でプロリン (P) からアラニン (A) へ、262 位でアラニン (A) からバリン (V) へ、296 位でバリン (V) からイソロイシン (I) への 3 つのアミノ酸の変化をもたらします。 T2R38受容体。 活性型 (PAV/PAV) 型のホモ接合体である個人は、PTC、6-n-プロピルチオウラシル (PROP)、および植物化合物であるゴイトリンを含む、チオ尿素 (-N-C=S) 部分を含む化合物の苦味を検出します。緑の野菜として（7-9）。 それらはまた、特定の細菌によってシグナル伝達分子として生成される化合物のクラスであるアシルホモセリンラクトン（AHL）に応答し、粘膜繊毛クリアランスを促進するために繊毛運動頻度（CBF）の増加からなる急速な防御反応を引き起こし、一酸化窒素（NO )、気道に拡散して細菌を殺すことができるガス (4)。 対照的に、3 つのバリアントすべて (AVI/AVI) のホモ接合性を持つ人は、これらの化合物を苦味として認識せずに消費し、AHL に反応しないようです (10)。 TAS2R38 のアクティブ型と非アクティブ型の両方の頻度は、ヨーロッパ系およびアフリカ系のアメリカ人を含む多くの人種グループで 50:50 のほぼバランスにあります。

ヘテロ接合体仮説。 興味深いことに、受容体の活性型 (AVI/PAV) のヘテロ接合体は非常に多様な表現型を示し、苦味のある化合物に非常に敏感な人もいれば、まったく味見するのに高濃度が必要な人もいます (11)。 研究者は、味覚乳頭密度がこの変動性に少なくとも何らかの役割を果たしていることを知っていますが、

、私たちの予備的な味覚データは、応答の範囲が、対立遺伝子特異的発現と呼ばれる概念である受容体の活性型（PAV）から発現されるmRNAの量に関連していることを示唆しています（12）。 例えば、活性なmRNA発現と強く相関するカフェイン消費を分析する場合がこれに該当します(12)。 したがって、研究者らは、ヘテロ接合個体における活性型 TAS2R38 mRNA の存在量は、AHL の存在下での防御反応の大きさの生物学的に有意な変化も予測すると仮定しています (13-15)。 提案された研究は、これが実際に当てはまるかどうか、および味覚組織（茸状乳頭）にmRNAが豊富に存在する人々は、それに対応して鼻上皮にも豊富に存在するかどうか、または調節が組織に依存しているかどうかを判断します. これにより、味覚検査が他の組織や細胞タイプの受容体機能の信頼できる表現を提供できるかどうかを判断することができます. mRNA の存在量が重要な要因であることが判明した場合、研究者は高発現者がこの発現を長期間維持するかどうかを判断します。

注目すべきことに、リード博士と共同研究者が行った研究では、フィラデルフィアの人口には、非味覚ホモ接合体 (AVI) グループの個人の 18%、味覚ホモ接合体 (PAV) グループの 17%、一般的なヘテロ接合体グループの 37% が含まれていることがわかりました。 (AVI/PAV) (16)。 残りの 28% は、この研究では分析されない他の 10 のあまり一般的でない遺伝子型に分布していました。 したがって、人口の大多数がヘテロ接合体であるため、感染と戦う能力を完全に理解することが臨床的に重要です。

臨床的な意義。 米国で最も一般的な慢性疾患の 1 つである慢性副鼻腔炎は、年間 35 億ドルから 5 億ドルの直接治療費を必要とします。 その発生率は 1,000 人あたり 146 人であり、増加しています (17)。 私たちの以前の研究では、活性型 T2R38 のコピーを 2 つ持っている人は、緑膿菌などの特定の細菌に対して非常に効果的に防御する鼻上皮を持っており、手術を必要とする重度の慢性副鼻腔炎を発症する可能性が低いことが示されています。効果的に自分自身を防御することができず、外科的介入を必要とする重度の慢性副鼻腔炎を発症する可能性が高くなります. 慢性鼻副鼻腔炎の治療には、複数回の抗生物質投与と、機能的内視鏡下副鼻腔手術 (FESS) による外科的管理が含まれることが多いため、この研究は、抗生物質管理、外科的罹患率と死亡率、および医療費に重要な意味を持ちます。