Expressão alelo-específica de um receptor de gosto amargo

A Biologia Básica do Gosto Amargo. Acredita-se que a percepção do sabor amargo tenha evoluído como um mecanismo de proteção contra a ingestão de materiais tóxicos, e é o resultado da ativação de ligantes de um dos mais de 25 receptores diferentes do sabor amargo, os chamados T2Rs (1). Esses receptores são encontrados na língua nas chamadas papilas fungiformes, estruturas semelhantes a cogumelos que contêm papilas gustativas com receptores que respondem a uma variedade de sabores, incluindo doce, salgado, azedo, umami e amargo. Um exemplo prototípico de um desses ligantes amargos é a feniltiocarbamida (PTC), que ativa o receptor T2R38. Embora inicialmente identificado nas células gustativas do tipo II, o T2R38 também é expresso no epitélio nasal, onde participa das respostas de defesa imune inata a bactérias invasoras (2-6).

TAS2R38: Um Sistema Modelo para Estudos de Genótipo-Fenótipo. Estudos anteriores identificaram duas formas principais de T2R38, ativa e inativa, que são caracterizadas por três variantes genéticas no gene TAS2R38. Essas variantes resultam em três alterações de aminoácidos, prolina (P) para alanina (A) na posição 49, alanina (A) para valina (V) na posição 262 e valina (V) para isoleucina (I) na posição 296 no receptor T2R38. Indivíduos que são homozigotos para a forma ativa (PAV/PAV) detectam amargor em compostos contendo uma fração tioureia (-N-C=S), incluindo PTC, 6-n-propiltiouracil (PROP) e o composto vegetal goitrina, comum em alimentos como como vegetais verdes (7-9). Eles também respondem às acil-homoserina lactonas (AHLs), uma classe de compostos produzidos como moléculas sinalizadoras por certas bactérias, desencadeando uma rápida reação de defesa que consiste no aumento da frequência de batimento ciliar (CBF) para facilitar a depuração mucociliar e geração de óxido nítrico (NO ), um gás que pode se difundir nas vias aéreas e matar bactérias (4). Em contraste, aqueles que são homozigotos para todas as três variantes (AVI/AVI) consomem esses compostos sem percebê-los como amargos e não parecem responder aos AHLs (10). A frequência das formas ativa e inativa de TAS2R38 está em um equilíbrio próximo de 50:50 em muitos grupos raciais humanos, incluindo americanos de ascendência européia e africana.

A hipótese do heterozigoto. Curiosamente, indivíduos heterozigotos para a forma ativa do receptor (AVI/PAV) exibem fenótipos altamente variáveis, com algumas pessoas muito sensíveis a compostos amargos e outras precisando de altas concentrações para saboreá-los (11). Embora os investigadores saibam que a densidade das papilas gustativas desempenha pelo menos algum papel nessa variabilidade

, nossos dados preliminares de sabor sugerem que a faixa de resposta está ligada a quanto mRNA é expresso da forma ativa (PAV) do receptor, um conceito chamado expressão específica de alelo (12). Por exemplo, este é o caso ao analisar o consumo de cafeína, que se correlaciona fortemente com a expressão ativa de mRNA (12). Os investigadores, portanto, levantam a hipótese de que a abundância de mRNA de TAS2R38 ativo em indivíduos heterozigotos também prediz a mudança biologicamente significativa na magnitude das respostas defensivas na presença de AHLs (13-15). O estudo proposto determinará se esse é de fato o caso e se as pessoas que têm alta abundância de mRNA no tecido gustativo (papilas fungiformes) também têm alta abundância correspondente no epitélio nasal ou se a regulação depende do tecido. Isso nos permitirá determinar se os testes de sabor podem fornecer uma representação confiável da função do receptor em outros tecidos e tipos de células. Caso a abundância de mRNA seja um fator chave, os investigadores determinarão se os expressores altos sustentam essa expressão ao longo do tempo.

Digno de nota, um estudo realizado pelo Dr. Reed e colaboradores descobriu que a população na Filadélfia continha 18% de indivíduos no grupo homozigoto não provador (AVI), 17% no grupo homozigoto provador (PAV) e 37% no grupo heterozigoto comum (AVI/PAV) (16). Os 28% restantes foram distribuídos entre outros dez genótipos menos comuns, que não serão analisados ​​neste estudo. Assim, como a maioria da população é heterozigótica, é clinicamente importante uma compreensão completa de sua capacidade de combater infecções.

Significado clínico. Como uma das condições crônicas mais comuns nos Estados Unidos, a rinossinusite crônica acarreta um custo de tratamento direto de $ 3,5-5 bilhões anualmente. Sua incidência é de 146 por 1.000 e está aumentando (17). Nossos estudos anteriores mostraram que indivíduos com duas cópias da forma ativa de T2R38 têm epitélio nasal que se defende de forma muito eficaz contra certas bactérias, como Pseudomonas aeruginosa, e são menos propensos a desenvolver rinossinusite crônica grave que requer cirurgia, enquanto aqueles com duas formas inativas não podem se defender de forma tão eficaz e são mais propensos a desenvolver rinossinusite crônica grave que requer intervenção cirúrgica. Como o tratamento da rinossinusite crônica envolve várias rodadas de antibióticos e, muitas vezes, tratamento cirúrgico por meio de cirurgia endoscópica funcional do seio (FESS), esta pesquisa tem implicações significativas para administração de antibióticos, morbidade e mortalidade cirúrgica e gastos com saúde.